[发明专利]作为选择性雌激素受体调节剂的新2H-色烯衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的2H-色烯衍生物；包含它们的药用组合物及其在治疗或预防雌激素受体介导的例如以下疾病和病症中的用途：潮热、阴道干燥、骨质减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能缺失、退行性脑部疾病、心血管疾病、脑血管疾病；激素敏感性癌症和增生(在包括女性乳腺、子宫内膜和宫颈；男性前列腺在内的组织中)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独或与孕激素或孕激素拮抗剂联合用作避孕药。本发明化合物是选择性雌激素受体调节剂。

发明背景

雌激素是生殖过程和子宫、乳腺发育和其它与青春期有关的身体变化必需的一类女性激素。雌激素对妇女全身各种组织均有作用，这些组织是不仅涉及生殖过程例如子宫、乳腺和外生殖器的那些，而且还是涉及中枢神经系统、骨、肝脏、皮肤和尿道的那些。妇女身体中的卵巢产生大部分雌激素。

绝经期定义为因卵巢卵泡功能丧失和雌激素产生几乎终止所致月经永久性停止。中年变为绝经期的特征是雌激素减少，从而引起血管舒缩、泌尿生殖、心血管、骨骼和中枢神经系统的短期和长期症状，例如潮热、泌尿生殖器萎缩、心血管病危险增加、骨质疏松症；认知和心理损害，包括认知障碍和早老性痴呆(AD)危险增加。

占总数75％的妇女有过出现某些血管舒缩的症状例如体汗和潮热的经历，这些症状与绝经期来临有关。这些并发症可在绝经期前几年开始出现，且在某些妇女中可持续10年以上，它们相对恒定，或不明诱发原因的突发。

涉及阴道的与绝经期来临有关的泌尿生殖器症状包括性交时干躁、灼烧、瘙痒、疼痛的感觉；浅表出血和溢液以及萎缩、狭窄。涉及尿道的症状包括排尿时灼烧感、尿频尿急、尿道感染复发和尿失禁。据报道，在占总数高达50％的接近绝经期妇女出现这些症状，且在绝经期后几年这些症状更频繁。如果不治疗它们，这些问题可成为永久性的问题。

心脏病发作和中风是老年妇女发病和死亡的主要原因。妇女发生这些疾病的发病率在绝经期后迅速增加。过早经历绝经期的妇女发生冠心病的危险比相似年龄的行经妇女大。血清雌激素的存在对血脂有积极作用。激素促进血管舒张，且促进新血管形成。因此，绝经后妇女中血清雌激素水平下降导致不利心血管作用。另外，理论认为，血液凝集能力的差异可解释在绝经期前后出现心脏病的差异。

在严格调控骨细胞间相互作用下，骨骼处于骨退化和再生的持续过程中。这些细胞直接受雌激素影响。雌激素缺乏导致骨结构缺失和骨强度下降。绝经后第一年期间，骨质快速流失导致绝经后骨质疏松症和骨折危险增加。

雌激素缺乏也是中枢神经系统变性变化的原因之一，并可导致早老性痴呆和认知下降。新近证据提示雌激素、绝经和认知之间存在相关性。更尤其是，据报道，对妇女进行雌激素替代疗法和使用雌激素可预防AD发展和改善认知功能。

激素替代疗法(HRT)-更尤其雌激素替代疗法(ERT)-通常描述为针对与绝经有关的医疗问题，还以预防性和治疗性方式帮助阻止骨质疏松和原发性心血管并发症(例如冠状动脉疾病)。同样，认为HRT是延长绝经后妇女平均生命期和提供更好生活质量的医疗方法。

ERT有效缓解绝经后妇女更年期症状和泌尿生殖期症状，并证实在预防和治疗心脏病中有显著益处。临床报道表明，接受ERT群体与未接受ERT的类似群体相比，ERT减少心脏病发病率和死亡率。绝经期后迅速开始ERT还可帮助维持骨质几年。对照研究表明，ERT治疗甚至对高达75岁年龄的更老妇女有积极作用。

但是，存在与ERT有关的患者依从性下降的许多不期望的作用。静脉血栓栓塞、胆囊病、月经恢复、乳房痛和可能增加发生子宫和/或乳腺癌的危险是与ERT有关的危险。接受ERT治疗妇女中有高达30％未能完成治疗，中断率为38％-70％，安全方面的考虑和副作用(肿胀和突破性出血)是中断的最重要原因。

已设计和开发出称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的新的一类药理学药物，作为HRT的替代。雷洛昔芬是非甾体类苯并噻吩SERM，在美国和欧洲已上市，用于预防和治疗骨质疏松症，其商标为Evista。雷洛昔芬证实减少骨流失并防止骨折，无刺激子宫内膜和乳房组织的副作用，尽管雷洛昔芬在防止骨流失方面的疗效有些不及ERT。雷洛昔芬很独特，且明显与ERT不同，在于它不刺激子宫内膜并具有预防乳腺癌的潜力。在用雷洛昔芬治疗的患者中，雷洛昔芬还证实对心血管危险因素具有有益的雌激素激动剂作用，更尤其通过快速和持续减少总和低密度脂蛋白胆固醇水平。此外，雷洛昔芬还证实降低高半胱氨酸血浆浓度，高半胱氨酸是动脉粥样硬化和血栓栓塞疾病的独立危险因素。