[发明专利]采用PDEV抑制剂治疗充血性心衰的方法

说明书

相关申请的交叉引用

根据美国专利法119(e)节第35条，本申请请求在2004年11月18日提出的美国临时申请序列号第60/629,030的优先权，在此通过引用将其全文结合到本文中。

技术领域

本发明涉及采用抑制磷酸二酯酶V型(“PDEV”)的化合物来治疗哺乳动物、特别是人类的充血性心衰(“CHF”)的新方法。

本发明还涉及治疗CHF的含有抑制磷酸二酯酶V型化合物的药物组合物。

背景技术

CHF是心脏失去其有效泵血能力的病症。CHF的患病率大约为总人口的1～2％，在美国，目前有超过三百万的人患有CHF，并且现在每年出现超过400,000例新患者。每年大约30～40％的CHF病人要住院治疗。CHF为在住院治疗的65岁以上患者中的主要诊断相关组别。在1971年报告中指出在诊断后5年的死亡率为男性60％、女性45％。在1991年，Framingham心脏研究数据显示，CHF的5年死亡率基本上没有变化，而生存中值为男性3.2年、女性5.4年。这占据人口老龄化的美国中由于其他疾病所导致的老年死亡率的第二位。

CHF可因指征病例的发生而引起，如心肌梗塞(心脏病发作)，或者是其他病因的继发性疾病，如高血压或如瓣膜疾病的心脏畸形。指征病例或其他病因，起初会导致心脏泵血能力的降低，例如伤害心脏肌肉所导致的降低。由于一个或多个补偿机能的作用，这种泵血能力的降低可能不会立刻被注意到。然而，已经发现CHF的进展与患者的血液动力情况无关。因此，即使患者仍然没有症状，但该疾病所引起的损伤性改变是存在且在不断恶化的。实际上，在CHF早期维持正常心血管功能的补偿机能实际上可助长疾病的发展，如通过在心脏和循环系统上施加有害作用。

出现在CHF中的更重要的病理生理学改变是激活了下丘脑-脑垂体-肾上腺轴，系统内皮障碍和心肌改造。

专一性地针对抵抗下丘脑-脑垂体-肾上腺轴的激活作用的疗法包括β-肾上腺素阻断剂(β-阻断剂)、血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂、某些钙通道阻断剂、硝酸盐和内皮素-1阻断剂。钙通道阻断剂和硝酸盐虽然会有临床改善效果，但并没有明确地被证实可以延长存活期，但是β-阻断剂和ACE抑制剂由于含有醛甾酮的拮抗剂而已被证实会显著地延长生命。采用内皮素-1阻断剂的实验研究显示了有利效果。

目前对心衰的治疗方法是非常有限的。尽管血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂已经对心衰的患者显示出了有利效果，但是它们一直显示不能够在超过60％的心衰患者中减轻症状。此外，它们仅能降低大约15-20％的心衰患者的死亡率，因此，在心衰的治疗方面还存在着改善余地。

最近研发出cGMP和PDEV抑制剂作为CHF的潜在治疗方法。对CHF小鼠模型的临床前研究(Takimoto，E.等，Nat.Med.Vol.11，no.2，214-222，Feb.2005)表明cGMP PDEV的慢性抑制作用可以阻止、甚至逆转小鼠的心肌肥大。PDEV抑制剂急性给药可以改善心肌炎仓鼠心衰模型的心脏血液动力学(Inoue，H.等，Eur.J.of Pharmacology，443，179-184，2002)。PDEV抑制剂对仓鼠的长期治疗证明可以提高存活率(Inoue等，2002)。犬起搏诱导的心衰模型数据产生了混合状况，一项研究显示出一些有利作用(Yamamoto，T.等，Clin.Sci.，Supp.48，258S-262S，2002)，另一项研究则显示没有作用(Chen，Y.等，Am.J.Physiol Heart Circ.Physiol.，284，H1513-H1520，2003)。据报道，PDEV抑制剂对心衰动物模型的肾脏功能具有有利作用，这些动物模型的相关性，尤其是小鼠和大鼠，已经受到质疑。对人类冠状动脉疾病和心衰的研究已经证明其可以适当地降低血压和扩张外周血管，而对心肌收缩力和心输出量没有作用。然而，并没有对人类这方面长期研究的报道。最近的研究推测由昔多芬引起的cGMP增加可以抑制心肌肥大(Mendelsohn，M.，Nat.Med.，11，115-116，Feb.2002)。PDEV抑制剂在CHF的潜在有利作用可能是由于降低前负荷和后负荷、改善肾功能并且可能由于心脏改造所造成的。PDEV抑制剂不太可能直接对心肌收缩力起作用。对心脏功能的任何作用可能是其对心肌肥大和改造作用的继发作用。