[发明专利]5－取代的喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途

说明书

本发明涉及5-取代的喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途。

从现有技术文献WO03/082827已知通式(I)的抗炎药

其中Q-基包括喹啉和异喹啉衍生物。在实验中，这些化合物显示抗炎作用，且没有不期望的代谢作用，且这些化合物优于以前描述的非甾族糖皮质激素或具有至少与之相当的作用。而且，这些化合物与其他类固醇受体相比具有改善的选择性。

现已十分惊讶地发现，式(IIa)和(IIb)的化合物尤其有效，且没有副作用，优选地，其适于局部给药。

因此，本发明涉及通式(IIa)和(IIb)的化合物及其外消旋体或独立存在的立体异构体，并任选地涉及它们的生理学相容的盐或它们的前药，

其中

R¹和R²可彼此独立地为氢原子、C_1-3烷基、卤素原子、氰基、C_1-3烷氧基或羟基。

名称卤素原子或卤素表示氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子为优选的。

所述C₁-C₃烷基和所述C₁-C₅烷基可以为直链的或支链的，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。

甲基或乙基为优选的。

基团R¹和R²优选地表示氢、C_1-3烷基、卤素或羟基。特别优选地为氢、甲基、氯和羟基。

因此，本发明的特定主题涉及通式IIa和IIb的化合物，其中R¹和R²彼此独立优选地表示氢、C_1-3烷基、卤素或羟基。

其中R¹和R²彼此独立地表示氢、甲基、氯或羟基的式I和IIb的化合物为特别优选的。

本发明的一个特别的方面为通式IIa的化合物。

术语“局部”包括根据本发明的化合物的任何可能的给药，其使得活性成分可能在作用部位直接穿透。

因为存在不对称中心，根据本发明的通式(IIa)和(IIb)的化合物可以作为不同的立体异构体存在。所述外消旋体和所述独立存在的立体异构体都属于本发明的主题。

特别地，实施例1、2、3、4、5、11和12的独立存在的立体异构体，即(+)-对映异构体和(-)-对映异构体，为本发明的特定主题。

如果根据本发明的化合物包含处于所述喹啉基或异喹啉基氮原子α-位的羟基，则它们也通过酮-烯醇互变异构的存在来区别。根据本发明，即使例如在试验部分仅仅提到了两种互变异构形式的一种，其两种形式都属于本发明的主题的一部分。

特别地，本发明的主题为：

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1-甲基异喹啉)，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]异喹诺-1(2H)-酮，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]异喹啉，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉，

5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮，

6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，

8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，

5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基异喹诺-1(2H)-酮，以及它们单独的对映异构体：