[发明专利]显示对环氧合酶－2的表达和/或活性的协同抑制作用的类姜黄素组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请是2002年10月25日提交的美国申请序列号(U.S.S.N.)10/282,236的继续，其并入本文作为参考，本申请还要求2001年10月26日提交的美国临时申请60/335,062的优先权，其并入本文作为参考。

技术领域

本发明一般而言涉及显示诱导型环氧合酶-2(COX-2)的表达和/或活性的协同抑制的组合物。该组合物能协同地抑制诱导型环氧合酶(COX-2)的诱导性和/或活性，而对组成型环氧合酶(COX-1)很少或没有显著影响。

背景技术

炎症性疾病影响超过五千万美国人。作为最近10至15年分子和细胞免疫学基础研究的结果，已经显著地改变了诊断、治疗和预防这些基于免疫的疾病的方法。它的一个实例是发现了可诱导形式的环氧合酶。于1976年首次纯化并于1988年克隆的组成型环氧合酶(COX)在自花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PG)的过程中发挥作用。其纯化3年以后，鉴定出具有COX活性的诱导型酶，并命名为COX-2，而组成型COX称为COX-1。

COX-2基因表达是在促炎细胞因子和生长因子的控制下。因此，推断COX-2在炎症和细胞生长调控中均起作用。尽管COX-2在许多组织中是可诱导的，但是它在脑和脊髓中以组成型存在，在该处可能对疼痛的神经传递和发热起作用。COX的这两个同工型结构几乎相同，但是在底物和抑制剂选择性以及在它们的细胞内定位方面有重要区别。保护性PG通过COX-1合成，其保护胃衬膜的完整并保持受损的肾的正常肾功能。另一方面，在免疫细胞中由COX-2合成的PG对炎症过程很重要。

用于炎症治疗的理想制剂将抑制COX-2的诱导及活性而不影响COX-1的活性。然而，传统的非甾体和甾体抗炎药缺乏抑制COX-2而不影响COX-1的特异性，而且当长时间使用时存在对胃肠系统造成损伤的风险。

大量研究显示，胃肠(GI)副作用的相对发生率可能与药物的相对COX-2特异性相关。对COX-2比COX-1的特异性越高，GI紊乱的发生率就越低。因此，COX-2特异性仅仅为0.6的阿司匹林产生比类姜黄素(curcuminoid)更高的GI不适发生率，据报道类姜黄素的COX-2特异性约为3.0。然而，普遍认为显著降低GI紊乱概率所必需的COX-2特异性是5.0。

因此，有益的是，鉴定能特异性地抑制或预防COX-2酶活性表达，而对COX-1的代谢很少或没有影响的组合物，以便这些组合物能以足够低的剂量或以目前的临床剂量使用，而没有不良副作用。

内科医生通常利用非甾体的和甾体抗炎药来治疗骨关节炎。然而，这些药物不是很适于长期治疗，因为它们不仅缺乏能够促进和保护软骨的能力，并且它们可能实际上导致软骨退化或其合成减少。而且，当长期应用时，大多数非甾体抗炎药物损伤胃肠系统。因此，急需对关节炎的新疗法。

倘若不是以下两个缺点，葡糖胺的关节保护特性将使其成为骨关节炎的有吸引力的治疗剂：(1)对葡糖胺治疗的反应速率慢于用抗炎药治疗，和(2)葡糖胺可能不能实现变性好转的期望。在比较葡糖胺和非甾体抗炎剂的研究，例如，比较每日1500mg葡糖胺硫酸盐和1200mg布洛芬的双盲研究中证明，开始两周中布应用洛芬的患者比经葡糖胺治疗的患者的疼痛分数降低得更快。不过，在整个试验期间接受葡糖胺的患者疼痛分数持续降低，而且至第8周，两组之间葡糖胺占优势的差异变得显著。Lopes Vaz，A.，Double-blind clinical evaluation of the relative efficacyof ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthritis ofthe knee in outpatients，8 Curr.Med Res Opin.145-149(1982)。因此，葡糖胺可能减轻关节炎的疼痛和炎症，但是速率低于现有的抗炎药。

而且，现有的葡糖胺制剂还没有被制成最佳地攻击和缓和骨关节炎和类风湿性关节炎的根本原因。而且，如同许多市售的草本和食物增补剂一样，现有的制剂不具有使用史，也没有可以确保它们安全和功效的对照临床试验。

用于软骨代谢正常化或骨关节炎治疗的理想制剂将通过有效的抗炎活性而提供足够的软骨保护。用于骨关节炎的最佳食物增补剂将增强葡糖胺提供的总的关节重建质量，并减轻炎性反应而不引入任何有害的副作用。它应被便宜地生产并遵守所有的政府法规。