[发明专利]纳米微粒组合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进治疗活性的纳米复合的微观结构组合物，包括纳米微粒组合物，其含有分散在载体基质中的治疗活性剂和其他纳米微粒制剂。本发明还涉及用固态机械化学合成制备所述组合物和制剂的方法。此外，本发明涉及用所述组合物制得的治疗用产品以及使用该组合物的治疗方法。

背景技术

低的生物利用度是在发展治疗用组合物过程中遇到的显著问题，特别是那些含有微溶于水的活性剂化合物。活性剂的生物利用度是全身给药后，通过例如口服给药或静脉内给药，活性剂变得可被体内目标组织利用的程度。许多因素可影响生物利用度，包括该活性剂的剂量形式，溶解度和溶解速度。

微溶于水和溶解速度慢的水溶性活性剂倾向于在被吸收入循环之前从胃肠道中被消除。另外，由于试剂颗粒通过毛细管阻塞血流的风险，微溶性活性剂用于静脉给药往往是不被赞成甚至是不安全的。

众所周知，微粒药物的溶解速度可随着表面积的增加亦即粒径的减小而增大。因此，研究了精细粉碎或精细尺寸化的药物制备方法，努力控制药物组合物中药物颗粒的大小和粒度范围。例如，用干法碾磨技术减小粒径，从而影响药物吸收。然而，在常规的干法碾磨中，所达到的精细度极限通常在约100微米(100,000纳米)左右的区间内，在该点时材料在碾磨室上结块，阻止粒径更进一步减小。或者，可以使用湿法碾磨减小粒径，但是絮凝将较低的粒径极限限制在约10微米(10,000纳米)。然而，湿法碾磨易于污染，因此在药物领域中导致对湿法碾磨的偏见。另一个备选的碾磨技术，气喷碾磨，使颗粒的平均粒径范围为低到约1到约50微米(1,000-50,000纳米)。

目前有几种方法用于配制溶解性差的活性剂。一种方法是将活性剂制备成可溶性盐。当不能使用这种方法时，使用备用(通常是物理的)方法来改善活性剂的溶解度。备用的方法通常使活性剂经受改变试剂的物理和或化学性质的物理条件，从而改善其溶解度。这些方法包括加工技术，例如微电离、晶体或多晶型结构改进、油质溶液开发、使用共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳、超临界液体以及固态分散体或溶液的制备。可以组合使用一种以上这些方法，以改善一种具体的治疗用化合物的配方。

制备这种药物组合物的这些技术趋于复杂。举例来说，乳液聚合法遇到的主要技术困难是在制备过程结束时杂质的去除，所述杂质例如未反应的单体或引发剂(其可有不期望有的毒性水平)。

提供减小的粒径的另一种方法是形成药物微囊，该技术包括微粉化、聚合和共分散。然而，这些技术有着许多缺点，至少其不能生成由碾磨得到的微粒一般足够小的微粒，且难以除去的共溶剂和/或杂质例如毒性单体的存在导致昂贵的制造工艺。

过去的十年中热衷于通过例如碾磨和研磨的方法将试剂转变为超细粉末，以改善活性剂溶解度的科学研究。这些技术通过增加总表面积和减小平均粒度来增加微粒固体的溶解速度。

已经对活性剂进行了一些机械化学合成(“MCS”)技术的适用性研究。然而，这些研究聚焦于提供一种优选的制造方法，其降低对溶剂的需要并改善了收率，而不是通过减小粒径来改善溶解度。

重要的是注意MCS法与粒径减小法相比的明显区别，MCS法在本发明的详细说明中有着更完整的描述，其是一种来自化学前体的构建纳米微粒。

早在美国专利No.5,145,684中已经描述了制备纳米微粒组合物的方法。美国专利No.5,534,270、5,510,118、5,470,583、5,591,456、6,428,814、6,811,767和6,908,626中也描述了制备纳米微粒组合物的方法，所有的这些专利特别在此引入作为参考。然而，这些专利没有教导形成纳米微粒组合物的MCS法。相反地，在那里描述的技术是粒径减小技术。另外，这些技术既没有生成平均粒径在本发明颗粒的范围内的纳米微粒组合物，这些技术也没有教导本发明一些实施方式的基质载体特征。

发明内容

因此本发明致力于提供改良的治疗活性的纳米复合微观结构组合物和纳米微粒制剂及其制备方法，其至少改善了现有技术伴随的一些问题。

本发明涉及令人惊讶的和意想不到的发现，即改良的纳米复合的微观结构组合物可以通过使用固态化学反应，在载体基质中机械化学合成治疗活性的纳米微粒来制备。通过使用机械化学过程，在载体基质中机械化学合成治疗活性的纳米微粒，申请人能控制组合物中生成的纳米微粒的粒径。因此，该改良的纳米复合的微观结构组合物预期具有几种优点，包括与未处理或常规的活性剂相比，改良的药物生物利用度。