[发明专利]芳基磺酰胺调节剂无效
申请号: | 200580045230.9 | 申请日: | 2005-12-23 |
公开(公告)号: | CN101090895A | 公开(公告)日: | 2007-12-19 |
发明(设计)人: | 迪安·布朗;弗朗西斯·M·麦克拉伦;托马斯·R·辛普森 | 申请(专利权)人: | 阿斯利康(瑞典)有限公司 |
主分类号: | C07D261/08 | 分类号: | C07D261/08;A61K31/42;A61K31/4245;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/28;A61P25/34;C07D261/04;C07D271/06 |
代理公司: | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人: | 封新琴;巫肖南 |
地址: | 瑞典南*** | 国省代码: | 瑞典;SE |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 芳基磺酰胺 调节剂 | ||
技术领域
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐,制备它们的方法,包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明尤其涉及烟碱乙酰胆碱受体的正调节剂(positive modulator),这种正调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
背景技术
胆碱能受体常常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合,由此触发离子通道的开启。分别基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性,可将哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体分成毒蕈碱(mAChR)亚型和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有5个亚单位的配体门控性离子通道。已经将nAChR亚单位基因家族的成员,基于它们的氨基酸序列,分成两组;一组含有所谓的β亚单位,第二组含有α亚单位。三种α亚单位,α7、α8和α9当单独表达时已经显示出会形成功能性受体,因此假设它们会形成高低聚的五聚受体(homooligomeric pentameric receptors)。
已经开发了nAChR的变构转换状态模型(allosteric transition statemodel),其至少涉及休眠状态、激活状态和“脱敏”闭合通道状态,这是受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能够稳定它们优先结合的受体的构象状态。例如,激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定激活状态和脱敏状态。
烟碱受体的活性变化已经牵涉在许多疾病中。这些疾病中的某些,例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫)与烟碱传递活性降低有关,原因是受体数目减少或脱敏增加。也已经假定,烟碱受体的减少,可介导例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和精神分裂症(schizophrenia)等疾病中所见到的认知缺陷(cognitive deficits)。
来自烟草的烟碱的作用也受烟碱受体介导,并且由于烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体,所以烟碱受体的活性增加会减少对吸烟的渴望。
与nACHrs结合的化合物已经被建议用于治疗大量涉及胆碱能功能降低的疾病,例如阿耳茨海默氏病、认知障碍或注意力障碍(cognitive orattention disorders)、注意力缺陷伴多动症(Attention Deficit HyperactivityDisorder)、焦虑症(anxiety)、抑郁症(depression)、吸烟戒断(smoking cessation)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失(analgesia)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
但是,用与ACh作用于相同位点的烟碱受体激动剂进行治疗是有问题的,这是因为ACh不仅激活,而且通过包括脱敏和非竞争性阻滞(uncompetitive blockade)的过程阻滞受体活性。而且,延长的激活可能会诱导长期失活。因此,期望能够降低活性以及提高活性的ACh的激动剂
通常在烟碱受体上,特别关注的是在α7-烟碱受体上,脱敏限制了所施用激动剂的作用持续时间。
发明内容
我们已经发现某些化合物能够增加激动剂在烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)上的效能。具有这种作用的化合物是式I的那些化合物:
其中:
Ar1选自芳基或杂芳基,其中芳基选自苯基或萘基,杂芳基选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基;
R3、R4和R5每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
X选自式II、III、IV、V、VI或VII的部分
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