[发明专利]含有缬沙坦的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有缬沙坦的固体药物组合物，及其制备方法。

化学式(I)所示的缬沙坦的化学命名为N-(1-氧戊基)-N-{4-[2-(1H-四氮 唑-5-基)苯基]-苯甲基}-L-缬氨酸。由于具有抑制血管紧张素转换酶的功 能，其被广泛应用于高血压和相关疾病的治疗。作为一种血管紧张素II受 体拮抗剂，缬沙坦避免了钙拮抗剂的副作用，且显示出高稳定性和明显的 疗效。

在本发明中，术语“缬沙坦”也包括化学式(I)所示化合物的药学上可接 受的盐、水合物和溶剂合物。

背景技术

某些含有缬沙坦的固体药物组合物及其制备方法是已知的。

因此，EP-A-0443983描述了一种缬沙坦药物组合物及其制备方法。 混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉，用胶质的乙醇分散体制粒。经过干燥，混 合余下的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁和胶态硅石(高度分散的)，制粒并 压制成药片。药片可以包薄膜衣。

该申请的另一个实施方式中，混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉并用温水 中的玉米淀粉分散体制粒。干燥后，混合余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂 酸钙，制粒并压制成片芯。用羟丙基甲基纤维素和虫胶在二氯甲烷中的分 散体对片芯进行包衣。

EP 0914119和EP 1410797公开了缬沙坦口服剂型的制造工艺，其包 括下列步骤：

-研磨活性剂(例如缬沙坦)和药学上可接受的添加剂；

-将研磨后的活性剂和添加剂的混合物经过压制处理，以形成密实块；

-改变所述密实块以形成颗粒，和

-压制所述颗粒以形成固体口服剂型。

该方法在没有水的情况下进行，即它是一种干法制粒/压制法。

WO 00/38676进一步描述含有缬沙坦(20至65％)、微晶纤维素(31至 65％)和交联聚维酮(2至13％)的固体口服剂型。其要求保护一种含有重量 比为2.5∶1至0.3∶1的缬沙坦和微晶纤维素的固体口服剂型。制备这种组合 物的方法还是干法制粒，即在没有水的情况下进行。

WO 01/97805要求保护一种缬沙坦或其药学可接受盐或水合物和崩解 剂的组合物，其中缬沙坦或其药学上可接受盐或水合物与崩解剂的重量比 为5.1∶1到0.5∶1。所提出的这种组合物的制备方法还是干法制粒，即在没 有水的情况下进行。

因此，早期的现有技术文献(EP-A-0443983)公开了含缬沙坦的药物组 合物的基于乙醇或者基于水的制粒以及有机包衣，相关现有技术中的多数 提出应该避免缬沙坦制剂和包衣中水的存在。这可以从以下事实得知，试 图在EP-A-0443983公开内容基础上提供改进的制剂的在后发明，主要集 中在干法制粒/压制法和基于有机溶剂的包衣，即需要药片制备工艺流程中 不存在水。在该药片制备过程的任何步骤中使用而引起的问题是，降低方 法效率、稳定性、生物利用度等等。然而本发明克服了这些水性制粒和水 性包衣步骤带来的问题。

用于湿法制粒的乙醇出于安全因素是有问题的，应当由GMP和其它 基于质量的需要对其进行限制。例如，在使用乙醇作为溶剂时必需采用特 殊设备(抗爆炸装置)。此外，出于环境保护和安全的原因，乙醇必须再循 环。从经济观点看，采用乙醇的方法也不是第一选择。所有应当采取的预 防措施使该方法效率低下而且昂贵。

当胶质用于乙醇分散体进行制粒的时，由于其天然源来自动物，其具 有接触BSE(牛类海绵状脑病或者疯牛病)的潜在危险，这是成问题的。胶 质是提纯的蛋白质组分混合物的术语，其可通过部分酸性水解，或者部分 碱性水解动物胶原而获得。此外，胶质滋生自天然源，因此很难保证产品 及其性能的稳定性。

此外，现有技术所述的乙醇制粒使其难以在其它类型的制粒设备中重 复该步骤，例如，在高切变制粒机或者流化床制粒机中。在常规干燥设备 中，湿块(将制粒分散体添加至缬沙坦和赋形剂的混合物而形成)被硬化而 不可能干燥。我们认为一部分缬沙坦被乙醇溶解，这导致一起制粒的缬沙 坦和赋形剂之间形成非常强的物理应力。选自具有较高含水量(高至15％) 的淀粉(例如玉米淀粉或者马铃薯淀粉)的粘合剂不适合用于湿法水制粒， 这是因为其具有多功能：除了粘合性之外，它们也是崩解剂、稀释剂和助 流剂；其功用不能仅仅定义为一种。在湿法水性制粒法中，发现作为助流 剂和润滑剂的滑石粉是有问题的，因为压制混合物的流动性差。