[发明专利]放射性药物前体的稳定化

说明书

本发明涉及一种改善非氟化糖衍生物，特别是葡萄糖衍生物稳定性的方法，所述葡萄糖衍生物用作生产体内成像过程如正电子发射断层摄影术(PEF)使用的放射性氟化糖衍生物的前体。本发明进一步包括非氟化糖衍生物的制剂，以及包含该制剂的用于自动化合成装置的盒(cassette)。

非氟化糖衍生物，如1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲基磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(通常称作三氟甘露糖(mannose triflate))，商业上目前是以干粉供应，且需要在低于室温下贮存，以保证适当时段内的稳定性，干粉三氟甘露糖的保存期是5℃下6个月。在自动化放射性氟化反应系统如TracerLab MX(Coincidence Technologies)下，这意味着必须将三氟甘露糖与其它试剂分开贮存，并且在进行放射性氟化反应过程之前由操作者装入盒内。因此，需要一种能改善非氟化糖衍生物如三氟甘露糖稳定性的方法，从而改善保存期，优选容许在室温下贮存，例如，使用与其它试剂一样的包装或者作为预装盒的一部分。

本发明人惊讶地发现，将非氟化糖衍生物如三氟甘露糖贮存在有机溶剂中而不是以干粉贮存，其稳定性得到了改善。这与通常预期相反，因为通常以为降解在溶液中会发生得更快。在有机溶剂中提供非氟化糖衍生物如三氟甘露糖的进一步优势为：已经在溶液里，就可避免在进行放射性氟化反应前将非氟化糖衍生物如三氟甘露糖溶解，这在自动化放射化学的操作中有显著益处。

因此，依照本发明的一个方面，提供了一种改善非氟化糖衍生物稳定性的方法，该方法包括将上述非氟化糖衍生物贮存在密封容器内的溶剂里。

本方法所用溶剂可以是疏质子溶剂(如下更完全地说明)或者质子溶剂。适合的质子溶剂包括C_1-8的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙酮或者辛醇。所用溶剂可以是无水的，意思是含水量为10000ppm或者更少，适合为1000ppm或者更少，更适合少于600ppm，且优选少于100ppm。

本发明的一个方面，有利的是，将非氟化糖衍生物贮存在和随后氟化反应将使用的一样的溶剂里。这样避免了在氟化反应前去除溶剂的额外步骤。因此，依照本发明的进一步方面，提供了改善非氟化糖衍生物稳定性的方法，该方法包括将上述非氟化糖衍生物贮存在密封容器内的疏质子溶剂里。

为此目的，适合的疏质子溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜和N-甲基吡咯烷酮。然而，发现乙腈是特别适合贮存的溶剂。所用疏质子溶剂可以是无水的，意思是含水量为1000ppm或者更少，适合少于600ppm，且优选少于100ppm。在本发明可供选择的实施方案中，所用疏质子溶剂的含水量可在1000ppm到50000ppm之间，适合含水量为1000ppm至15000ppm，更适合1500ppm至7000ppm或者1800ppm至7000ppm，且更适合1500ppm至7000ppm或者1800ppm至2500ppm。使用这种控制含水量的疏质子溶剂的额外优点是，非氟化糖衍生物可在对于进行随后的放射性氟化反应而言含水量最佳的溶液中提供，因此不必再例如通过干燥步骤或者加入更多的水或溶剂以调整水份。

这里所用的，术语“ppm”，在描述给定溶剂的含水量时，意思是微克水/克。

适合的是，非氟化糖衍生物存在于溶剂中，适合为疏质子溶剂中，以适合进行随后放射性氟化反应的浓度存在，例如0.1mg/ml至50mg/ml，更适合为5mg/ml至25mg/ml，甚至更适合为10mg/ml至18mg/ml。在一个具体实施方案中，非氟化糖衍生物以15mg/ml浓度存在于溶剂中，适合为疏质子溶剂中。在进一步实施方案中，非氟化糖衍生物以17.5至21.5mg/ml浓度存在于溶剂中，适合为疏质子溶剂中。

适合的密封容器是那些不与溶剂或非氟化糖衍生物相互作用的容器，任选容许保持无菌完整性，另外任选惰性顶空气体(如氮气或者氩气)，同时还任选容许用注射器加入和取出溶液。这种容器包括不透液或不透气的广口瓶、烧瓶、安瓿和管瓶，通过不透液或不透气的封闭物如盖子、塞子或隔膜来提供密封。优选这种容器是隔膜密封的管瓶，其中不透气封闭物使用盖封(通常为铝)进行卷边密封。这种容器的额外优点是，若想例如改变顶空气体或使溶液脱气，封闭物能够经受住真空，且能经受住过压，例如有助于从容器取走溶液。

使用这里所述的方法，非氟化糖衍生物可以长期贮存，可贮存2天或更长时间，例如，至18个月，适合至6个月，更适合至8周，贮存在室温或低于室温下，如在-10℃至35℃，适合10℃至35℃。如上所述，在室温下贮存是非常方便的。