[发明专利]使用雌激素的脂肪酸酯和5－羟色胺再摄取抑制化合物减轻哺乳动物体重的方法和含有它们的组合物

说明书

技术领域

本发明一般性地涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物。而且，本发明还涉及包含雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。

背景技术

肥胖和/或超重的治疗是一个非常重要的治疗或美容问题，迄今还没有令人满意的解决方案。通过身体锻炼或减少食物摄取解决该问题的尝试是众所周知的。但是同样众所周知的是，所有这些方法都存在的困难、局限并且普遍地缺少成功的案例。显然，体重控制相关机制的极其复杂性使外部操作空间极小，因而限制了通过增加产热刺激或减少能量摄入对身体储备产生的可能损失。

在对肥胖和/或超重的治疗中，相当多的研究集中在试图寻找向大脑传送脂肪组织块的大小的信号上。一般认为大脑需要这种信息来促进脂肪储备的积累或通过产热系统来燃烧脂肪，这通过保持体重稳定的天然稳态机制实现。

雌二醇，或雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，是一种在雌激素治疗中广泛使用的天然雌激素。已经化学合成了在C-17和C-3处具有棕榈酸、硬脂酸和油酸的雌二醇酯，并且报道了它们在卵巢切除的大鼠中的长期雌激素反应(参见，M.A.Vazquez-Alcantara等人，J.Steroid Biochem.33：1111-18(1989))。但是，没有提示这些雌二醇酯在治疗肥胖中的应用。

Alemany在美国专利第5,798,348号中公开了用于治疗肥胖和超重的雌激素的脂肪酸酯，该专利全部引入本文作为参考。例如，研究了脂肪酸单酯雌酮单油酸酯(“油酰-雌酮”)，一种用于治疗肥胖和超重的有效减肥药物，具有明显的降血脂和抗糖尿病效果。油酰-雌酮作为一种体重调节(ponderostat)信号起作用，向体重控制系统传送体内保持的脂肪储备的量。在病态肥胖中，这种信号发生改变。它的主要生理作用是降低自主食物摄取，而保持能量消耗，这产生了需消耗脂质储备来填补的能量缺口，从而降低了体脂肪量、节约了蛋白质、大大降低了对碳水化合物的需要，并且降低了胰岛素抵抗。此外，Girouard在公开号为WO03/018529和WO2004/045560的PCT申请中公开了其它用于治疗肥胖的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，该PCT申请全部引入本文作为参考。

另外，也存在几种影响大脑再摄取5-羟色胺的化合物。它们主要用于治疗抑郁和其它胸腺状态的改变。许多这样的化合物显示出对食欲有显著的影响，因此对体重也有显著的影响。随着对这些化合物的作用模式的研究，出现了当前与低能量饮食联合用于治疗肥胖和超重的化合物。右芬氟拉明，即芬氟拉明的活性异构体，是一种减少食物摄取并且提高能量消耗的有效的5-羟色胺再摄取抑制化合物。右芬氟拉明广泛用于与节食相结合治疗肥胖，直到有许多继发效应使其停药。

西布曲明最近成为最广泛使用的影响5-羟色胺再摄取的化合物。除了5-羟色胺再摄取以外，西布曲明还具有另外的肾上腺素能效应(从而促进能量消耗)，因为它也抑制去甲肾上腺素的再摄取。较高的-羟色胺和去甲肾上腺素的突触后水平引发由这些神经递质控制的途径的活性提高，并且导致食欲下降和能量消耗提高(或保持)。

控制脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物以减轻哺乳动物体重的活性机制似乎是不一致的。例如，5-羟色胺再摄取抑制化合物当与低热量饮食组合时可有效减轻体重，并且其作用基本上是降低食欲。但是，一旦停止饮食，这些化合物即无效。可选择地，脂肪酸酯，如油酰-雌酮，能够诱导食用高脂饮食的哺乳动物的体重减轻，不仅影响能量摄取，而且影响能量消耗的维持和脂肪库的有效动员。

由于提供令人满意的用于治疗肥胖的新产品具有很大意义，本发明一般性地涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物。而且，本发明还涉及包含雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯以及5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。

发明内容