[发明专利](R)－8－氯－1－甲基－2,3,4,5－四氢－1H－3－苯并氮杂卓盐酸盐的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及作为5-HT_2c激动剂的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸 盐的晶型，其组合物和使用方法。

背景技术

5-羟色胺(5-HT)神经传递在健康和精神疾病的许多生理过程中起重要作用。举例 来说，5-HT与摄食行为的调节有关。人们认为，5-HT诱发饱胀感或饱满感使得较早停 止进食并且消耗较少热卡。由于5-HT2c受体在脑部(特别是在边缘结构、锥体外通路、 丘脑和下丘脑，即PVN和DMH中，并且主要在脉络丛中)以高密度表达而在外周组织 中以低密度表达或在外周组织中不存在，所以需要开发具有超过其他抗肥胖剂和相关药 物的改进功效和安全性的选择性5-HT_2c受体激动剂。

化合物(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的结构如下式I所示，属于一类 5-HT_2c激动剂，适用于治疗许多与5-HT_2c相关的疾病和病症，如上文所提及的疾病和病 症。所述化合物的制备和表征描述于WO 2003/086306中，该专利的全文在此用作参考。 所述化合物的盐酸盐的制备和表征也描述于第PCT/US04/19279号国际申请案中，该专利 的全文在此用作参考。因为不断在寻找具有(例如)改进稳定性、溶解性、贮存期限和 活体内药理学的药物化合物，所以正需要现有药物分子的新的或更纯的盐、水合物、溶 剂化物和多晶型。本文中所述的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的 晶型帮助满足所述和其他需要。

(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓

发明内容

在一些实施例中，本发明提供(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐 半水合物。

在一些实施例中，本发明提供具有III晶型的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并 氮杂卓盐酸盐半水合物。

在一些实施例中，本发明提供(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐 晶型I。

在一些实施例中，本发明提供(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐 晶型II。

在一些实施例中，本发明提供包含本发明的晶型的组合物。

在一些实施例中，本发明提供制备本发明的晶型的方法以及通过所述方法制备的晶 型。

在一些实施例中，本发明提供调节5HT_2c受体的方法，其包含使所述受体与本文中 的晶型接触。

在一些实施例中，本发明提供通过向需要治疗的患者投与有效量的本文所述的半水 合物或晶型来治疗中枢神经系统病症、中枢神经系统的损伤、心血管病症、肠胃失调、 尿崩症或睡眠呼吸暂停的方法。

在一些实施例中，本发明提供减少哺乳动物的食物摄入的方法，其包含向所述哺乳 动物投与治疗有效量的本文所述的半水合物或晶型。

在一些实施例中，本发明提供诱发哺乳动物的饱满感的方法，其包含向所述哺乳动 物投与治疗有效量的如本文所述的半水合物或晶型。

在一些实施例中，本发明提供控制哺乳动物增重的方法，其包含向所述哺乳动物投 与治疗有效量的如本文所述的半水合物或晶型。

在一些实施例中，本发明提供治疗肥胖症的方法，其包含向患者投与治疗有效量的 如本文所述的半水合物或晶型。

在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物或晶型用于疗法中的用途。

在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物或晶型用于制备疗法中所使用的药剂 的用途。

具体实施方式

晶型

本发明尤其提供(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的3种晶型， 分别指定为晶型I、晶型II和晶型III。晶型I和晶型II是无水的、吸湿形式，这两种形 式都容易在暴露于湿气后转化成晶型III，一种半水合物。