[发明专利]通过将芳族醛与α－酮肟缩合为N－氧化物然后使其与活化酸衍生物反应来制备唑的方法

说明书

本发明涉及制备唑的方法，该方法通过缩合醛与α-酮肟得到N-氧化物的盐或游离碱形式，随后与活化酸衍生物反应得到唑的盐或游离碱形式，特别地在芳族醛与α-酮肟之间进行缩合，然后进行与无机亚硫酰卤或有机磺酰卤的反应，得到氯甲基唑。

本发明制备唑的收率高，并且纯度高。唑构成药学活性物质合成中的重要中间体，例如PPAR激动剂。适当的PPAR激动剂的实例尤其描述在WO 03/020269、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076426、WO 2004/076427、DE 102004039533.0、DE 102004039532.2、DE 102004039509.8中。后者是对脂质代谢和葡萄糖代谢都有积极影响的药物。

芳族醛与α-酮肟缩合得到N-氧化物和随后与活化酸衍生物反应得到唑本身是已知的。

就N-氧化物向唑的转化而言，有文献描述过试剂氯化磷(III)(PCl₃)和磷酰氯(POCl₃)，以及乙酸酐((CH₃COO)₂O)(Y.Goto，M.Yamazaki，M.Hamana，Chem Pharm Bull.19(1971)2050，和其中引用的文献)。这些试剂不能广泛应用，经常得不到产物或者得到高度污染的产物，仅用成本高昂并且不方便的方法例如通过色谱的方法才可获得低收率的足够纯度的产物。

所述的反应条件需要分离N-氧化物。就具有放热分解可能的N-氧化物而言，这构成相当大的安全性危险因素，阻碍该方法在工业规模上实施。

现已令人惊奇地发现，利用无机亚硫酰卤或有机磺酰卤，N-氧化物向卤代甲基唑的转化作用进行得出人意料地顺利，其收率高，并且纯度高。

尽管这在文献评论的基础上是意外的，不过卤代甲基唑在有些情况下以纯净的游离碱或盐的形式直接从反应混合物中沉淀出来。

意外地，就具有放热分解可能的N-氧化物而言，已经有可能实现在稀溶液中的安全制备和溶液的进一步直接反应得到卤代甲基唑。

本发明因而涉及制备式IV化合物的方法，该方法借助于使用式II的α-酮肟，使式I的芳族醛经由式III的N-氧化物转化为式IV的卤代甲基唑，

该方法包括使用式II的α-酮肟转化式I的芳族醛

其中：

R¹是H、(C₁-C₆)-烷基、F、Cl、Br、I、O-(C₀-C₈)-亚烷基-H、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C₆-C₁₀)-芳基、O-(C₆-C₁₀)-芳基、O-(C₁-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₀)-芳基、NO₂、COOR⁹、CONR¹⁰R¹¹、SH或者NR¹⁰R¹¹，其中芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C₁-C₄)-烷基、O-(C₁-C₄)-烷基或CF₃单-、二-或三-取代；

其中

R⁹是H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、未取代的或者被(C₁-C₄)-烷基单-、二-或三-取代的铵离子，或者是(C₁-C₈)-烷基，

R¹⁰和R¹¹各自独立地是H、(C₁-C₅)-烷基、苯基或者CH₂-苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、(C₁-C₄)-烷基、O-(C₁-C₄)-烷基或CF₃单-、二-或三-取代；