[发明专利]用于分子成象和治疗的靶向造影剂或靶向治疗剂

说明书

本发明涉及靶向造影剂和靶向治疗剂及其制备方法和用途。

在医学诊断中具有极其重要作用的已知成象技术是正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层摄影(CT)、磁共振成象(MRI)、单光子计算机断层摄影(SPECT)和超声(US)。尽管当今的成象技术已被很好地开发，但是它们大多依赖于将正常组织和病理组织相区别的非特异的、肉眼可见的、物理的、生理的或代谢的改变。

靶向分子成象(MI)有可能在医疗诊断中达到新的高度。术语“靶向”涉及在体外或体内天然或合成的配体(结合剂)与感兴趣的分子(分子靶)选择性和高特异性结合。

MI是快速兴起的生物医学研究学科，其可被定义为在完整的活生物体内在细胞和亚细胞水平生物过程的可视呈现、特征描述以及定量。这是一个新的多学科领域，其中所产生的图象反映在生理真实环境下所表现出的疾病的细胞和分子途径以及体内机制，但是它们不确定作为疾病原因的分子事件。

目前已知一些不同的造影增强剂，它们的非特异或非靶向形式已用于临床常规中。以下提及的一些实例已在文献中报道。

例如，根据W.Krause的“Contrast Agents I”(Springer Verlag2002，第1页和后续页)，Gd复合物可用作MRI的造影剂。此外，超顺磁颗粒是造影增强剂的另一实例，其也可用作MRI的造影剂(Textbook of Contrast Media，Superparamagnetic Oxides，Dawson，Cosgrove and Grainger Isis Medical Media Ltd，1999，第373页及后续页)。如在W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag 2002，第73页及后续页)所述，可以以类似的方式将充气的微泡用作超声造影剂。此外，W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag，2002，第151页及后续页)报道了碘化脂质体或脂肪酸作为X-射线成象造影剂的用途。

可用于功能成象的造影增强剂主要开发用于PET和SPECT。

这些造影剂的一个实例是¹⁸F-标记的分子如脱氧葡萄糖(Beuthien-Baumann B等，(2000)，Carbohydr.Res.，327，107)。这些标记分子作为PET造影剂的用途在W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag，2002，第201页及后续页)中已描述。然而，它们仅在肿瘤组织中累积而没有任何在先的特异性细胞相互作用。此外，⁹⁹Tc-标记的分子如抗体或肽可用作SPECT的靶向造影剂(VerbruggenA.M.，Nosco D.L.，Van Nerom CG.等，^99mTc-L，L-ethylene dicysteine：arenal imaging agent，Nucl.Med.1992，33，551-557)，但是这些复杂分子的标记非常困难且费用昂贵。

关于一些其它已存在的用于PET/SPECT的配体，可以说情况相同，所述配体例如L-DOPA(多巴胺受休，帕金森氏症)(Luxen A.，Guillaume M，Melega WP，Pike VW，Solin O，Wagner R，(1992)Int.J.Rad.Appl.Instrum.B 19，149)；5-羟色胺类似物(5-羟色胺受体)(Dyck CH等，2000，J.Nucl.Med.，41，234)；促生长素抑制素类似物(促生长素抑制素，肿瘤学)(Maecke，H.R.等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2004，Mar.17)，整联蛋白受体的肽(血管发生)(Wicklinde，S.A.等，Cancer Res.，2003Sep.15，63(18)，5838-43；Wicklinde，S.A.等，Circulation 2003Nov.4，108，(18)，2270-4)。

此外，Cu-催化的咪唑和芳基硼酸的反应(例如Collman，Zhong，Organic Letters，2000，vol.2，no.9，1233-1236)也有报道。

然而，对作为疾病原因的特异性分子事件的确定在医学中变得越来越重要。因此，具备分子识别机制以在体内或体外在某些组织中特异性富集造影增强材料并能够洞悉分子病理的靶向剂在诊断以及进一步的治疗中是必不可少的。