[发明专利]用于促进纤蛋白－5产生和/或提高纤蛋白－5活性的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于促进纤蛋白-5(fibulin-5)产生和/或提高纤蛋白-5 活性的组合物和方法。

背景技术

在具有伸缩性的器官：皮肤、血管、肺等中，弹性对发挥其功能而言 是重要的。弹力纤维是带来组织弹性的细胞基质，关于弹力纤维的构建的 研究在以老化为首的多种生理学现象方面是盛行的。

肌原纤蛋白-1(fibrillin-1)形成微原纤维，构成弹力纤维形成的骨架。 弹性蛋白在微原纤维内通过赖氨酰氧化酶的作用形成交联并聚合、沉积在 组织内而构建弹力纤维。纤蛋白为广泛表达的分泌蛋白质，为在血液中、 大部分组织的基底膜和间质中存在的生理活性物质。纤蛋白在这些地方自 缔合(Balbona，K.等人，J.Biol.Chem.267：20120-20125，1992；Pan，T.C. 等人，J.Biol.Chem.123：1269-1277，1993)和/或与多种细胞外基质成分 (如纤连蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、 内皮抑制素、弹性蛋白)相互作用(Aspberg，A.等人，J.Biol.Chem.274： 20444-20449，1999；Nakamura，T.等人，Nature 415：171-175，2002；Timpl， R.等人，2003(见上文)；Yanagisawa，H.等人，Nature 415：168-171，2002)。 认为纤蛋白与细胞外基质结构的构建和稳定化有关，以前也指出纤蛋白参 与器官形成、血管形成、纤维形成、肿瘤形成的调节(Roark，E.f.等人，J. Histochem.Cytochem.43：401-411，1995；Tran，H.等人，J.Biochem.270： 19458-19464，1995；Zhang，H.Y.等人，Dev.Dyn.205：348-364，1996)。据 报道纤蛋白基因家族中有5种不同的基因，自这些基因通过选择性剪接能 产生9种以上的蛋白质产物(Timpl，R.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4： 479-489，2003)。

虽然对构建弹力纤维的关键蛋白质还没有充分地了解，但通过2002 年所揭示的纤蛋白家族最新成员纤蛋白-5的基因敲除小鼠的弹力纤维形成 异常(Nakamura，T.等人，2002(见上文)；Yanagisawa，H.等人，2002(见上 文))，了解到纤蛋白-5对于构建弹力纤维而言是重要的。

纤蛋白-5为由448个氨基酸组成的糖蛋白，具有很让人感兴趣的构造 上的特点。纤蛋白-5包含与整联蛋白结合的RGD基序、与钙结合的上皮 生长因子样的6个重复区域、与钙结合的第一上皮生长因子样重复区域中 的富含脯氨酸的插入部位、以及球状的C末端结构域(Kowal，R.C.等人， Circ.Res.84：1166-76，1999；Nakamura，T.等人，1999(见上文))。纤蛋白-5 基因具有与αvβ3整联蛋白、αvβ5整联蛋白、α9β1整联蛋白结合 (Nakamura，T.等人，2002(见上文))，通过RGD基序附着内皮细胞的功 能(Nakamura，T.等人，1999(见上文))。在小鼠中失活纤蛋白-5基因会引 起皮肤、肺、血管系统显著的弹性纤维病(elastinopathy)(Nakamura，T. 等人，2002(见上文)；Yanagisawa，H.等人，2002(见上文))。

另外，明白了提高纤蛋白-5产生的转化生长因子β1(TGFb1) (Schiemann，WP.等人，J.Biol.Chem.2002年7月26日，277(30)： 27367-77)在使用平滑肌细胞或成纤维细胞的三维培养体系中促进弹力纤 维的再构建，并明白了提高纤蛋白-5产生不仅对胎儿期的弹力纤维构建重 要，对弹力纤维的再构建也是重要的(Long，JL.等人，Matrix Biol.2003年 6月，22(4)：339-50)。因此，调节纤蛋白-5的产生和/或活性对调节弹力 纤维的再构建是重要的，由此期待发现能够调节纤蛋白-5的产生和/或活 性的物质。

发明公开

本发明的课题是提供促进纤蛋白-5产生和/或提高纤蛋白-5活性的药 物。