[发明专利]9,10－断孕甾烷衍生物及医药品

说明书

技术领域

本发明涉及9，10-断孕甾烷(secopregnane)衍生物(维生素D3衍生物)及含有该衍生物作为有效成分的医药组合物。

背景技术

寻常牛皮癣症、鱼鳞癣症候群、掌跖角化病、掌跖脓疱症或毛发苔藓是显现红斑及浸润·肥厚、角化·鳞屑等各种特征性皮肤症状的广义的角化异常症。该症属于难以治愈的慢性疾病，会给患者的日常生活的舒适性带来很大障碍。一般认为该病症是由于炎症性细胞及皮肤细胞的增殖·分化异常所引起的。

角化异常症中作为代表性疾病的寻常牛皮癣症虽然不是致命的但很难治愈，由于伴随对于外表的偏见和精神上的痛苦，多数情况下会严重影响生活品质。

对于以寻常牛皮癣症为代表的上述角化病实施了多种治疗方法，但未找到根本性的治疗方法，只是根据症状实施长期的治疗和护理。作为主要的治疗方法，广泛采用外用肾上腺皮质类固醇剂的方法，可发挥良好的治疗效果。但是，该方法存在副作用强，特别是引起皮肤萎缩或反跳的问题。

近年，具有9，10-断孕甾烷骨架的维生素D3衍生物的外用剂被广泛使用。确认该外用剂与类固醇相比副作用少，病症得到缓解后的再发病期限延长(例如，参照非专利文献1)。维生素D3衍生物介以表皮细胞增殖抑制作用(例如，参照非专利文献2和3)、表皮细胞分化促进作用(例如，参照非专利文献4～6)、细胞因子产生抑制作用及T细胞活化抑制作用(例如，参照非专利文献7)等，对于包括寻常牛皮癣症在内的角化病有用。

作为具有9，10-断孕甾烷骨架的维生素D3衍生物，已知的有例如(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(通用名：马沙骨化醇，以下称为马沙骨化醇)(例如，专利文献1中记载了合成方法及其药理作用，非专利文献8～10中记载了药理作用)、专利文献2及非专利文献11中记载的化合物等各种衍生物。

另一方面，已知作为活化型维生素D的1α，25(OH)2D3使血清甲状旁腺激素和血清钙一起上升，维持调节钙体内平衡。目前临床所用的维生素D3衍生物的最令人担忧的副作用是伴随血清钙浓度的上升(高钙血症)的口渴、倦怠感、无力感、食欲不振、呕吐、腹痛、肌力下降等。因此，不仅是给高钙血症患者服用，即使是给没有患有该疾病的患者服用，也都必须要定期测定血中钙浓度。另外，还需对用量有所控制(例如，参照非专利文献12、13)。

因此，作为寻常牛皮癣症等角化病的治疗剂，对全身性的钙代谢的影响少、特异性地使表皮细胞的角化异常正常化的维生素D3衍生物受到期待。

专利文献1：欧洲专利申请公开第0184112号说明书

专利文献2：日本专利第2908566号说明书

专利文献3；美国专利第6296997号说明书

专利文献4：美国专利第5612325号说明书

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非专利文献4：Kragballe K，等，Arch Dermatol Res，282，164(1990)

非专利文献5：Matunaga T，等，J Dermatol，17，135(1990)

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非专利文献10：Chem.Pharm.Bull.，44(12)，2280-2286(1996)

非专利文献11：Steriods，59，686(1994)

非专利文献12：水谷仁，医药期刊，39，122(2003)

非专利文献13：中川秀己，医药期刊，39，93(2003)

非专利文献14：Bull.Chem.Soc.Jpn.，52(7)，1989-1993(1979)

非专利文献15：Chem.Pharm.Bull.，44，2280(1996)