[发明专利]用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂的稠合氨基哌啶

说明书

发明领域

本发明涉及新的取代的稠合氨基哌啶，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，并且其可用于治疗或预防二肽基肽酶-IV酶所涉及的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV酶所涉及的疾病中的用途。

发明背景

糖尿病是由许多病因因素引起的疾病，其特征是在禁食状态中或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持久性的或无控制的高血糖症与增加的和早期病状和致死率有关。常常异常的葡萄糖平衡(glucose homeostasis)直接和间接地与脂类、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化及其它代谢性和血液动力学疾病相关。因此，患有II型糖尿病的患者格外增加了大血管和微血管并发症的危险，包括冠心病，中风，周围性血管疾病，高血压症，肾病，神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床控制和治疗中，治疗性控制葡萄糖平衡、脂类代谢和高血压症是极其重要的。

存在两种通常认识到的糖尿病形式。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或几乎不产生胰岛素，胰岛素是调节葡糖利用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者常常具有与非糖尿病患者相同甚至升高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者对于胰岛素刺激主要胰岛素灵敏组织中的葡糖和脂类代谢的效果已经形成了抗性，这些胰岛素灵敏组织是肌肉、肝脏和脂肪组织，尽管血浆胰岛素水平升高，但不能克服所显现的胰岛素抗性。

胰岛素抗性不是主要由于胰岛素受体的数量减少，而是因为尚末了解的后胰岛素受体结合缺陷。对于胰岛素响应的这种抗性，导致胰岛素活化葡萄糖吸收、氧化和肌肉贮存不充分，以及不充分的胰岛素抑制脂肪组织中的脂解，在肝脏中抑制葡萄糖产生和分泌。

已经认识到了对于II型糖尿病的适宜治疗的有限性，这种治疗在许多年内基本上没有变化。尽管体育活动和减少卡路里的饮食摄入量会显著地改善糖尿病病症，但对于这种治疗的顺应性非常差，这是由于已经养成的生活方式和过量食物消耗，特别是含有高数量饱和脂肪的食品。通过给予磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或美格列奈类(其可以刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素)来增加胰岛素的血浆水平，和/或当磺酰脲类或美格列奈类变得无效时，通过注射胰岛素来增加胰岛素的血浆水平，可以导致胰岛素浓度足够高，从而刺激胰岛素-抗性组织。然而，血浆葡糖的危险低水平可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂(磺酰脲类或美格列奈类)引起，并由于可以出现更高的血浆胰岛素水平而增加胰岛素抗性。双胍类增加胰岛素灵敏度，导致高血糖症的一些改善。然而，两种双胍类(苯乙双胍和二甲双胍)可以诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍具有更小的副作用，并常常是治疗II型糖尿病的处方。

格列酮类(即，5-苄基四氢噻唑-2，4-二酮)是近年来描述的、具有改善II型糖尿病许多症状潜力的化合物。在II型糖尿病的一些动物模型中，这些药物显著地增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素灵敏度，导致葡糖血浆水平升高的部分或完全纠正，没有出现低血糖症。目前销售的格列酮类是过氧物酶体增生刺激受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动作用可以引起用格列酮类所观察到的胰岛素灵敏度的改善。试验用于治疗II型糖尿病的新PPAR激动剂是α、γ或δ亚型，或它们的组合，且在许多情况下，它们化学上不同于格列酮类(即，它们不是噻唑啉二酮)。对于一些格列酮类例如曲格列酮，已经出现了严重的副作用(例如肝脏毒性)。

其它治疗该疾病的方法还在研究中。最近已经引入或还在研制中的新生物化学方法，包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行治疗。