[发明专利]包含埃博霉素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合产品及其药物用途

说明书

本发明涉及组合产品，该组合产品包含：

(a)埃博霉素(epothilone)；和

(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及任选

(c)雷帕霉素衍生物；

其同时、分别或依次应用，特别用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病，特别是癌症。

本发明也涉及包含该组合产品以及任选至少一种可药用载体的药物组合物。本发明也涉及该组合产品在制备用于延迟增殖性疾病的进程或治疗增殖性疾病的药物中的用途。本发明也涉及包含该组合产品作为组合制剂同时、分别或依次应用的市售成套包装产品或产品；以及涉及治疗温血动物、特别是人类的方法。

发明背景

埃博霉素代表一类微管稳定细胞毒药物。参见Gerth等人，J Antibiot，Vol.49，pp.560-563(1966)或Hoefle等人，DE 41 38 042。它们为包含七个手性中心的16元大环内酯并且其特征在于多种功能性。例如，它们可以包含其它的环体系，例如环氧环和/或噻唑环。它们可以具有两个游离的、可衍生化的羟基并且大环内酯本身可以包含酯键。

众所周知，细胞毒药物用于治疗肿瘤。很多这些化合物的抗肿瘤活性依赖于抑制细胞增殖以及随后诱导凋亡和细胞死亡。大多数细胞毒药物通过干扰DNA和/或RNA的合成而发挥作用。但是，对于某些细胞毒药物，例如紫杉烷家族成员(例如紫杉醇)和埃博霉素，它们的活性依赖于其对微管动力学的干扰。微管是发展新的抗癌制剂的重要的并且有吸引力的靶标。

在多种良性和恶性疾病中，蛋白酪氨酸激酶抑制剂广泛用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性。蛋白酪氨酸激酶受体在很多哺乳动物细胞(包括人类细胞、特别是上皮细胞、免疫系统的细胞以及中枢和外周神经系统的细胞)的信号传递中发挥着重要作用。最重要的是，在很多人类肿瘤的物质组分中观察到了这些受体的过量表达。

发明概述

现在已经令人惊奇地发现埃博霉素与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选加入雷帕霉素衍生物共同施用用于治疗增殖性疾病，特别是癌症。

因此，本发明提供了组合产品，例如组合制剂或药物组合物，其包含：

(a)埃博霉素；和

(b)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；以及任选

(c)雷帕霉素衍生物，

其中活性成分(a)和(b)以及任选(c)在各种情况中以游离形式或可药用盐形式存在，其同时、共同、分别或依次应用，用于治疗增殖性疾病。

本文使用的术语“组合制剂”特别定义了“成套药盒”，其含义为如上定义的组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)可以独立地施用或通过使用不同的固定组合产品(含有不同量的组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c))施用，即同时或在不同的时间点施用。然后，成套药盒的各部分可以例如同时或按时间顺序交错施用，即对于成套药盒的任何部分而言，在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用。特别优选的是，选择时间间隔以便使组合应用各组分对被治疗疾病的作用大于仅应用组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)中任何一种所获得的作用。在组合制剂中施用的组合产品的组分(a)与组合产品的组分(b)以及任选加入组合产品的组分(c)的总量的比例是不同的，例如以便符合被治疗的患者亚群的需要或者单个患者的需要(其不同需要是由于患者的年龄、性别、体重等而产生的)。优选的是，至少具有一种有益作用，例如组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的作用相互加强，特别是协同作用，例如超过相加的作用、另外的有利作用、更小的副作用，组合产品的组分(a)和(b)中的一种或两种以及任选(c)非有效剂量的组合治疗作用，并且非常优选组合产品的组分(a)和(b)以及任选(c)的强协同作用。

另外，本发明提供了埃博霉素与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选雷帕霉素衍生物组合应用在治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症中的用途。

另一方面，本发明提供了蛋白酪氨酸激酶抑制剂与埃博霉素以及任选雷帕霉素衍生物组合应用在治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症中的用途。

另一方面，本发明提供了包装产品，该包装产品包括：

1.包含埃博霉素和说明书与蛋白酪氨酸激酶抑制剂以及任选雷帕霉素衍生物组合应用于治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症的包装产品；或者

2.包含蛋白酪氨酸激酶抑制剂和说明书与埃博霉素以及任选雷帕霉素衍生物组合应用于治疗增殖性疾病，特别是恶性疾病，例如癌症的包装产品。