[发明专利]卤代烷基硝酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备卤代烷基硝酸酯，尤其是4-溴丁基硝酸酯的 方法和包含其的稳定溶液。

4-溴丁基硝酸酯是一种热不稳定油性液体，其用于制备药物学活性 羧酸的硝基氧烷基酯(WO 04/020384，WO 04/020385)。将未用溶剂 稀释的4-溴丁基硝酸酯加入到药物学活性羧酸，如甲氧萘丙酸、阿魏 酸等的溶液/悬浮液中。4-溴丁基硝酸酯是通过用硫酸硝酸混合物硝化 4-溴-1-羟丁烷来制备(Chem.Pharm.Bull.，1993，41，1040)。这个反应是 通过将4-溴-1-羟丁烷加入到不含溶剂或者稀释剂的纯硫酸硝酸混合物 中进行。该反应只局限于实验室规模，因为该方法由于突然提高的温 度和膨胀的气体而存在潜在的爆炸性。

最终产物4-溴丁基硝酸酯通过在真空下蒸馏来提纯。纯净的产物 具有潜在的爆炸性，因此要尽快制备并且在制得后要尽快的使用。

现在意想不到地发现在特定有机溶剂中的卤代烷基硝酸酯溶液是 稳定并且不会爆炸的，而且可以通过一种避免气体发生的可热控硝化 反应而得到。

本发明涉及一种溶液，其含：

a)通式(I)的化合物

X-(CH₂)_n-ONO₂    (I)

其中：

X是选自Cl、Br和I的卤素原子；n是3-6的整数；和

b)选自CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、全氟己烷、全氟庚烷的溶剂；

特征在于式(I)的化合物浓度不高于20重量％。

所述的溶液与纯产物相比是稳定并且不会爆炸的。爆炸性用“限 制下的加热”(火焰效应)试验和“落锤”试验来评价(参见实验部 分)。纯间二硝基苯被用作对比样品。本发明的溶液可以被处理和运 输而没有爆炸危险。另一个优点是所述的溶液可以被用在如药物学活 性羧酸的酯化反应中。

上面定义的通式(I)的优选化合物为其中n为4和/或X为Br的 那些。

优选的溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、全氟己烷、全氟庚烷。最 优选的是CH₂Cl₂。优选的溶液为上述式(I)的化合物浓度为10重量 ％-20重量％。

本发明另外的目的是一种制备上述式(I)的化合物的方法，所述 的方法包括缓慢加入式(II)的化合物到硝化剂和有机溶剂中：

X-(CH₂)_n-OH(II)，

其中X和n定义同上，

所述的硝化剂选自浓硝酸/浓硫酸(硫酸硝酸混合物)、单独的硝 酸、在三氟乙酸中的NaNO₂、硝鎓离子盐如NO₂BF₄；所述的有机溶 剂选自CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、全氟己烷、全氟庚烷。

所述的方法优选涉及制备上述其中X为Br和/或n为4的通式(I) 的化合物。

在该方法中使用的溶剂优选CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄，最优选的溶 剂是CH₂Cl₂。

优选的通式(II)的化合物与硫酸硝酸混合物中的硝酸的摩尔比为 0.2-1。优选的硫酸硝酸混合物中硝酸与硫酸的摩尔比为0.2-1.5。

该反应优选在-10℃到20℃的温度范围内进行。

使用RC1热量计对硝化反应的量热研究表明该反应是明显放热性 的。

通过计量加入全部量的4-溴-1-羟丁烷到两相体系 CH₂Cl₂/H₂SO₄/HNO₃中在5℃下进行的4-溴丁醇的硝化反应的焓是- 161.7KJ/Kg，但是测定的热流动率由加入量控制。

常规处理完成后，卤代烷基硝酸酯的溶液被分离，然后在真空下 被浓缩到期望的浓度。