[发明专利]蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2004年9月24日提交的US申请号60/612902和2005年6月20日提交的US申请号60/692122的优先权。这两篇文献的内容在此通过引用被并入本文。

发明领域

本发明涉及具有蛋白激酶抑制剂作用的新的取代的1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。更特别地，本发明涉及1，6-二取代的-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮，及其组合物，它们具有Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶抑制剂的作用。本发明还涉及治疗方法，作为药物的用途，以及更特别地涉及在治疗癌症中的用途。

发明背景

蛋白激酶是用作信号转导途径的关键组分的酶，它可催化末端的磷酸根基从ATP转移到蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。结果，蛋白激酶抑制剂和底物可作为有用的工具，用于评价蛋白激酶激活的生理学后果。正常的或变异的蛋白激酶在哺乳动物中的过度表达或不合适表达已经被证实在许多疾病的发展中起很重要的作用，所述的疾病包括癌症、炎症和糖尿病。

蛋白激酶可以被分成两类：优先磷酸化酪氨酸残基的那些(蛋白酪氨酸激酶)，和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行不同的功能，从刺激细胞生长和分化到阻止细胞增殖。它们可以分为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶，其具有胞外配体结合结构域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域，分为20个亚家族。

表皮生长因子(″EGF″)族的受体酪氨酸激酶，其包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，含有胞外结合结构域，跨膜结构域和胞内细胞质催化结构域。受体结合导致引发多重酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌已经被证实与受体的这一家族有关。

FLT-3(FMS-样的酪氨酸激酶3)是受体酪氨酸激酶家族的一个成员，其包括PDGFR、c-kit和c-fms。FLT-3激酶主要由早期骨髓和淋巴祖细胞表达并与造血细胞的增殖、分化和细胞程序死亡有关。FLT-3激酶通过FLT-3配体激活，当其与受体结合时引起二聚和自磷酸化作用并随后激活激酶结构域，其随后激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、STAT和RAS信号转导途径。

血小板源性生长因子(″PDGF″)受体介导细胞反应，其包括增殖、迁移和存活并包括PDGFR，干细胞生长因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体已证实与疾病如动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病变有关。

胰岛素受体(″IR″)和胰岛素样生长因子I受体(″IGF-1R″)在结构和功能上是相关的，但是起不同的生物学作用。IGF-1R表达已经表明与乳腺癌有关。

c-Met用作肝细胞生长因子(HGF)的高亲和力受体，信号通过其引起增殖、分散和分枝形态形成。c-Met的过度表达已经证实与许多癌症有关，包括遗传性乳头状肾癌、卵巢癌和头和颈鳞状细胞癌。

成纤维细胞生长因子(″FGR″)受体由负责产生血管、四肢长出以及许多细胞类型的生长和分化的四个受体组成。

血管内皮细胞生长因子(″VEGF″)，内皮细胞的有效促细胞分裂原，由许多肿瘤，包括卵巢癌以增加的数量产生。VEGF、fit和KDR的已知受体，被称为VEGFR-1(FIt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。受体的相关组，tie-1和tie-2激酶，已经在血管内皮和造血细胞中被鉴定。VEGF受体已证实与血管发生和血管生成有关。

胞内蛋白酪氨酸激酶亦称为非受体蛋白酪氨酸激酶。已经鉴定了超过24种这样的激酶并分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要在胞内。

细胞周期蛋白依赖激酶(″CDK″)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是细胞周期进入和进展的关键性调节组分。每种CDK与调节亚单位(细胞周期蛋白)有关并且与每种络合物一起介导细胞周期的特定阶段。CDKs的抑制剂具有治疗癌症的潜在用途。