[发明专利]含有与治疗性物质连接的非天然链间二硫键的T细胞受体

说明书

本发明涉及含有与治疗性物质结合的非天然链间二硫键的T细胞受体(TCR)。

发明背景

本文公开的新型TCR治疗剂组合可用于治疗自身免疫疾病、器官排异、移植物抗宿主病(GVHD)和癌症。本文公开的TCR治疗剂组合中的TCR部分是靶向部分。

发明简述

本发明首次制备了可利用的与治疗性物质结合的二聚体TCR(dTCR)或单链TCR(scTCR)，所述物质选自：IL-1、IL-1α、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、TGF-β、IFN-γ、淋巴毒素、TNFα、抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD44抗体、抗-CD45RA抗体、抗-CD45RB抗体、抗-CD45RO抗体、抗-Thy1.2抗体、抗淋巴细胞球蛋白、抗-αβTCR抗体、抗-γδTCR抗体、抗-CD49a抗体、抗-CD49b抗体、抗-CD49c抗体、抗-CD49d抗体、抗-CD49e抗体、抗-CD49f抗体、抗-TCR Vβ8抗体、抗-CD16抗体、抗-CD28抗体、CTLA-4-Ig、抗-B7.2抗体、抗-CD40L抗体、抗-ICAM-1抗体、ICAM-I、抗-Mac抗体、抗-LFA-1抗体、抗-IFN-γ抗体、IFN-γ、IFN-γR/IgG1融合体、抗-IL-2R抗体、IL-2R抗体、IL-2白喉(Diptheria)-毒素蛋白、抗-IL-12抗体、IL-12拮抗剂(p40)、抗-IL-1抗体、IL-1拮抗剂、谷氨酸脱羧酶(GAD)、抗-GAD抗体、病毒蛋白和肽、细菌蛋白或肽、A-半乳糖基-神经酰胺、降钙素、烟酰胺、抗-氧化剂(维生素E、丙丁酚类似物、丙丁酚+地夫可特(deflazacoert)或氨基胍)、抗-炎性药物(己酮可可碱或咯利普兰(Rolipram))、免疫调节剂(罗喹美克、Ling-zhi-8、D-葡聚糖、多功能蛋白14、腈美克松、霍乱毒素B、钒酸盐或维生素D3类似物、小分子CD80抑制剂、雄激素、IGF-1、免疫操控物(Immunomanipulation)(天然抗体)、狼疮独特型、脂多糖)、硫苷脂、蜂毒、Kampo制剂、硅石、神经节苷脂、抗无唾液酸(Antiasialo)GM-1抗体、透明质酸酶、伴刀豆球蛋白A、抗-I类MHC抗体、或抗-II类MHC抗体、环孢菌素、FK-506、硫唑嘌呤、雷帕霉素或脱氧精胍菌素(Deoxyspergualin)、PE38假单胞菌外毒素或上述任何物质的功能性变体或片段；其中所述TCR包含：由对应于TCRα链可变区序列的氨基酸序列构成的第一区段，该氨基酸序列与对应于TCRα链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；由对应于TCRβ链可变区序列的氨基酸序列构成的第二区段，该氨基酸序列与对应于TCRβ链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；该第一和第二链之间有一个二硫键，所述二硫键在天然αβT细胞受体中没有等价物；和以所述scTCR为例，其还含有连接该第一区段C末端与该第二区段N末端的接头序列，或反之亦然，该接头序列的长度和该二硫键的位置应使得所述第一和第二区段的可变区序列的彼此定向基本上如同天然αβT细胞受体的那样。

发明详述