[发明专利]具有白介素－2中和能力的免疫治疗制剂

说明书

发明领域

本发明涉及能够增强针对白介素-2(IL-2)的免疫反应并且产生 自身抗体的药物制剂，所述抗体能阻断与受体的结合，并且所述制剂 可用于治疗肿瘤。

现有技术的说明

免疫系统特别是T细胞能识别肿瘤抗原的能力的发现，是开发用 于控制免疫系统以便治疗癌症患者的策略的根本支柱之一。

因此，为了开发回收浸润肿瘤基质的特异性T细胞(被称作肿瘤- 浸润淋巴细胞(TIL))或来自未治疗个体的外周血液或在使用治疗性 癌症疫苗之后的个体的外周血液的特异性T细胞的方法，主要努力方 向是刺激所述细胞，以便加强它们在体内的抗肿瘤效应能力。

因此，主要策略指向增强它们针对多种肿瘤相关抗原(TAA)的特 异性细胞毒活性。主要治疗方法集中在白介素-2(IL-2)的体外应用， 以便激活并且扩增来自携带肿瘤的个体的TIL，然后再将这些细胞重 新输回到所述个体体内(Rosenberg，S.A.等(1986)Science 233， 1318-1321；Kawakam i，Y.等(1994)Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 91， 6458-6462；Kawakami，Y.等(1994)Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 91， 3515-3519)。不过，尽管证实了在体外实现了对细胞免疫反应的刺激 作用，所述干预具有有限的治疗结果。由此导致了对基于使用治疗性 癌症疫苗的主动特异性免疫方案的应用的治疗模式的评估，设计了包 含与IL-2结合的肿瘤抗原的疫苗载体，以便有利于体内有效细胞免疫 反应的诱导，不过，上述方法的结果较差(Rosenberg，S.A.，等(1998) Nat.Med.4，321-327)。

目前，主要临床策略业已转向开发基于反应性T细胞从患者获得 性转移到其自身的肿瘤抗原的方式。在体外使用抗CD3单克隆抗体 (mAb)和IL-2刺激并且扩增所述细胞，在回输到血流中之后，提供 IL-2胃肠外用药。该方法构成了为了治疗癌症患者而设计的主要治疗 干预之一，尽管治疗结果仍然是谨慎的(Dudley，M.E.，等(2002) Science 298，850-854；Rosenberg，S.A.等(2004)Proc Natl Acad Sci USA.101Suppl 2，14639-45)。

所有这些治疗策略的合理化设计都是基于将白介素-2用作抗肿 瘤免疫反应的细胞激活的必要分子(US 6,060,068和US 5,830, 452)。

IL-2在免疫中所起作用的背景基于在体外进行的实验。从它的发 现起，IL-2就被认识到它刺激T细胞增殖的能力(因此，IL-2的同义 词是T细胞生长因子)。进一步证实了T细胞增殖和功能可在体外使 用抗IL-2或抗IL-2受体进行抑制，验证了这一发现(Smith，KA. Immunol Rev 51：337-357，1980)。

最近，业已通过实验证实了人类肿瘤能够通过产生具有抗肿瘤免 疫性抑制能力的T细胞而减弱免疫系统的反应。所述细胞业已在动物 模型和表现不同分化标记的患者中表征，尽管它们的相关性与所述实 验模型不同(Bach，J.F.(2003)Nat Rev Immunol 3，189-198； Chakraborty，N.G.，等(2004)Hum Immunol 65，794-802；Markus， Y.M.y Sykes，M.(2004)J Clin Oncol 22，11 36-1151)。

分化簇25(CD25)构成了IL-2受体的α链。此外，这种细胞因 子的受体的结构包括β(CD122)和γ(CD132)链。它们在静息T淋 巴细胞中以组成型方式表达，并且所述细胞的激活，诱导了α链的合 成，高亲和力杂三聚体受体的形成和IL-2分泌。CD25在5-10％的 CD4+T淋巴细胞中组成型表达，并且在低于1％的外周CD8+T淋巴 细胞中表达。所述细胞是无变应性的，并且表现出体外抑制活性 (Shevach，E.M.(2002)Nat Rev Immunol 2，389-400)。

最近业已证实，被动施用抗CD25mAb，在某些实验肿瘤中能诱导 抗肿瘤反应，尽管其他肿瘤对这种治疗有耐受性(Onizuka，S.等(1 999)Cancer Res 59，31 28-31 33)。