[发明专利]作为腺苷A3受体配体的同位素标记的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及用质量数125的碘同位素标记的腺苷A₃受体配体，其中有利地涉及拮抗剂和它们的异构体、包含它们的试验材料、制备通式(I)化合物及其异构体的方法、通式(II)的新中间体及其制备。

腺苷是多种内源性分子(ATP、NAD⁺、核酸)众所周知的组分。另外，其在很多生理过程中发挥着重要的调节作用。早在1929年就发现了腺苷对心脏功能的作用(Drury和J Physiol 68：213，1929)。不断增多的腺苷介导的生理功能的鉴定和新的腺苷受体亚型的发现为特异性配体的治疗应用提供了可能(Poulse，S.A.和Quinn，R.J.Bioorganic andMedicinal Chemistry 6：619，1998)。

迄今为止，腺苷的受体已经被分为三个主要的类别：A₁、A₂和A₃。A₁亚型通过与G_i膜蛋白偶联而部分引起对腺苷酸环化酶的抑制，部分影响其它的第二信使系统。A₂受体亚型可以再被分成两个另外的亚型-A_2a和A_2b，该受体刺激腺苷酸环化酶的活性。最近，从鼠睾丸cDNA文库中鉴定了腺苷A₃受体的序列。随后，证明了该序列与新的功能性腺苷受体一致。A₃受体的活化作用也与多种第二信使系统有关：抑制腺苷酸环化酶、刺激磷脂酶C和D。

在多种器官中发现了腺苷受体并且其调节这些器官的功能。A₁和A_2a受体均在中枢神经系统和心血管系统中发挥重要的作用。在CNS中，腺苷抑制突触递质的释放(该作用是由A₁受体介导的)。在心脏中，A₁受体也介导腺苷的负收缩能效应、变时效应和变传导效应.在纹状体中相对以更高含量存在的腺苷A_2a受体，在调节突触传递中显示了与多巴胺受体的功能性相互作用。内皮细胞和平滑肌细胞上的腺苷A_2a受体引起腺苷诱导的血管舒张。

基于mRNA鉴定，A_2b腺苷受体广泛分布于不同的组织中。它们几乎在每种细胞类型中被鉴定出来，但是其在肠和膀胱中的表达是最高的。该亚型可能在调节血管紧张度中具有重要的调节功能并且在肥大细胞的功能中发挥作用。

与A₁和A_2a受体(组织分布是在蛋白水平上检测的)相反，A_2b和A₃受体的存在是基于它们的mRNA水平检测的。与其它亚型相比，A₃腺苷受体的表达水平非常低而且具有很高的种属依赖性。A₃腺苷受体主要在中枢神经系统、睾丸、免疫系统中表达并且可能在即发型超敏反应中参与调节介质从肥大细胞中的释放。

对于治疗应用，重要的是确保分子不与腺苷受体的A₁、A_2a和A_2b亚型结合或仅在非常高浓度的情况下与腺苷受体的A₁、A_2a和A_2b亚型结合。本发明涉及用质量数125的碘同位素标记的通式(I)化合物及其盐、溶剂化物和异构体，它们对腺苷受体的A₃亚型具有很高的选择性。

[³H]-MRE 3008-F20腺苷A₃受体拮抗剂放射性配体是文献中已知的(P.G.Baraldi，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，10，209-211，2000)。也已知[³H]PSB-11、A₃受体拮抗剂放射性配体(C.H.Miiller，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，12，501-503，2002)。