[发明专利]α,α－二氟胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及将一定量的氟化氢以及路易斯碱用于以α，α-二卤胺作为基质的卤素-氟交换反应中，能简单且高生产率地实现工业化的α，α-二氟胺的制备方法。由本发明制备得到的α，α-二氟胺特别适合在面向医药用途的化合物的氟的引入中作为有用的亲核性氟化剂等来使用。

背景技术

以往，作为在基质中引入氟原子的代表性的氟化方法已经公开了使用氟气(F₂)直接进行氟化的方法(例如，参考专利文献1)。此外，还公开了在基质具有氧、硫、卤素等官能团的情况下，使用氟化氢(以下有简称为HF的情况)、四氟化硫等的无机氟化物，以及其它的氟化剂，例如，嘧啶-9HF(Olah试剂)、氟代烷基胺型的Yarovenko试剂、改良型石川试剂或二乙胺基三氟化硫(DAST)等，将所述官能团置换成氟原子的方法(例如，参考非专利文献1，3)。

基质为卤化物的情况时，卤素-氟交换法是简单的引入氟的方法。在该卤素-氟交换反应中，经常使用氟的碱金属盐类。例如，氟化钠和氟化钾，其与HF不同，几乎没有毒性和腐蚀性，处理简便，尤其是最近用喷雾干燥法制备的氟化钾(以下有简称为KF的情况)经常被使用(例如，参考非专利文献2、4)。

此外，在卤素-氟交换反应中，也可以使用HF与嘧啶或三乙胺等路易斯碱形成的分子型化合物、或氟化铵盐(例如，参考非专利文献3、4(第178页))。

在上述氟化方法中，氟气、氟化氢、四氟化硫具有毒性、腐蚀性以及爆炸等的危险性，在处理过程中存在需要特殊的装置和技术的问题。

为了避免这样的问题，安全且简便地引入氟，已开发出了各种亲核性或亲电性的氟化剂(例如，参考专利文献2、3和非专利文献1)。

专利文献3涉及一种α，α-二氟胺，它是本发明的发明人先前申请的如下述通式(1)所示的、克服了以往的缺点的、热稳定性高的、工业上处理简便的亲核性氟化剂。

[化1]

(式中，R₀、R₁以及R₂可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R₀、R₁、R₂中的两个以上也可以结合成环。)

通式(1)所示的α，α-二氟胺可以通过公知的卤素-氟交换法，使用例如以酰胺的卤化物作为前驱体的、如下述通式(2)所示的α，α-二卤胺来进行制备(非专利文献2、4)。

[化2]

(式中，R₀、R₁以及R₂可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R₀、R₁、R²中的两个以上也可以结合成环，X为氯原子、溴原子或碘原子。)

即，将如通式(2)所示的α，α-二卤胺与HF或氟的碱金属盐类，例如，NaF或由喷雾干燥法得到的KF等的氟源进行卤素-氟交换反应，就能得到作为目标产物的α，α-二氟胺(1)。

以往，使用HF或NaF、KF等氟的碱金属盐类进行氟交换的氟化物的制备方法已经公知。例如，可以参考非专利文献3等来确定反应条件，但是，反应速度不够，反应完成需要很长的时间。

具体比如，在乙腈溶剂中，在回流条件(82℃)下，将由喷雾干燥法制得的比表面积大且活性高的KF与N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物反应24小时后的收率最高也仅为70％。如果延长操作时间，作为目标产物的氟胺类的生产率降低，成本提高，因此在工业化制备时存在问题。

这样，在通过KF的卤素-氟交换反应制备α，α-二氟胺时，由于喷雾干燥法制得的KF的价格较高，长时间反应使得制备成本提高，因此从工业角度考虑，希望能进一步提高生产率，降低制备成本。

另外，如果在卤素-氟交换反应中使用HF与路易斯碱的分子型化合物(以下有的称为“HF-路易斯碱”)，可以解决上述问题中的几个。

但是，以往，在通式(1)所示的α，α-二氟胺的制备时，并没有发现使用HF-路易斯碱的例子。尤其未发现有文献提示了将HF与三乙胺以摩尔比为3∶1组成的三乙胺-3HF(无腐蚀性，可以使用玻璃容器，以下有的称为“Et₃N-3HF”)与其它的HF-路易斯碱相比，例如，与嘧啶-9HF(Olah试剂)相比，具有更高的亲核性，更快的反应速度，因此，适用于该卤素-氟交换反应。