[发明专利]血管内器具用多功能生物兼容涂层

说明书

关于联邦发起的研究与发展的声明

本发明是在国家卫生研究院(National Institutes of Health)拨款No.1 R43 HL072624-01的拨款部分支持的研究进程中进行的。美国政府对本发明享有某些专利。

                        背景

本发明的实施方案涉及生物兼容涂层，及其形成和使用方法。

用来构建或涂布种类繁多的血液接触器具例如导管、血管移植物、体外循环回路、和化学传感器的聚合物材料可以由显示出良好血兼容性的材料制成。然而，这些器具的一个持久性问题是，它们在一些情况下当与血液直接接触时可能引起活体内血栓形成反应。血液凝结连串事件始于该材料表面上的蛋白质吸附，随后血小板粘合和活化。然后一系列凝结因子使可溶的血纤维蛋白原转化成不可溶的血纤维蛋白，后者截留活化的血小板，从而导致血栓形成。

已经调研了旨在发展血液更可兼容的聚合物材料的众多思路。一种战略包括将肝素包埋到要与血液接触的器具的聚合物表面上。然而，血栓形成并没有完全消除。这可能部分地由于如下事实：该聚合物表面上肝素的数量可能不足以有效地防止凝结，和/或包埋的化学种可能没有充分结合抗凝血酶III，同时结合对于抑制血纤维蛋白单体形成所必需的凝血酶。进而，肝素并没有抑制血小板活性而且可能在某种程度上实际上引起血小板活化。

减少或消除血栓形成的另一条思路包括使聚合物掺杂前列环素(PGI₂)或将PGI₂包埋到该聚合物表面。然而，这些掺杂的聚合物并没有显示出增强的活体内血液兼容性，这是由于要么PGI₂释放量不够，要么包埋后生物功能丧失的缘故。

已经探索了试图进行聚合物表面改性来达到提高血液兼容性的其它思路。这些包括浸渍凝血调节蛋白、接种内皮细胞(EC)、以及抑制蛋白质粘合和细胞粘合。尽管这些不同的思路全都取得了不同程度的成功，但无一能产生一种非血栓形成性聚合物材料。

也已经有人显示氧化氮(NO)有若干重要生理功能，包括其独特的血管舒张性能、抗癌效能、抗血小板活性、和抗细胞增生属性。尽管NO是一种稳定自由基，但它对血红蛋白和氧可能是高度反应性的，从而能将NO输送到靶部位并与其结合。的确，在使用水溶性NO供体/加合物或NO发生剂作为NO输送剂方面，已经取得了很多进展。例如，已经有人显示重氮二醇化(diazeniumdiolated)脯氨酸(PROLI/NO)当输注到血液中时能缓解肌肉痉挛。此外，已经有人报告，二亚甲基三胺重氮二醇化物(DETA/NO)能实质性地抑制血管受伤后细胞的过度增殖，而且糖基化重氮二醇化物具有抗肿瘤活性。

然而，使用这样的水溶性重氮二醇化物及其它NO供体和疏水性基体来形成生物兼容性涂层可能是有问题的。例如，分散于硅橡胶基体中的(Z)-1-[N-甲基-N-[6-(N-甲基铵基己基)氨基]]重氮-1--1，2-二醇化物(MAHMA/NO)在一些情况下可以防止血管内传感器表面上的血栓形成。该化合物当用于体外循环回路内壁上的聚合物涂层内时可以大大降低血小板活性。然而，MAHMA/NO及其相应的二胺前体倾向于从该聚合物基体表面溶出，并与NO的氧化性中间体反应而生成潜在有毒的亚硝胺。

                        概要

本发明的实施方案通过提供一种适配得能实质上消除当与血液接触时的血栓形成的聚合物涂层而实质性地解决了以上列举的缺点。该聚合物涂层包括一个第一聚合物层和一个第二聚合物层。介于第一聚合物层与第二聚合物层之间的是一个掺杂了氧化氮供体和氧化氮发生剂中至少一种的聚合物基体层。该氧化氮供体和/或氧化氮发生剂能释放或发生NO。一种生物活性剂要么包埋到第二聚合物的表面，要么掺入聚合物基体层。

                        附图简要说明

本发明的实施方案的目的、特点和优点将通过参照以下详细说明和附图变得显而易见，其中：

图1A是一种基材上聚合物涂层的一种实施方案的半示意视图；

图1B是一种基材上聚合物涂层的一种替代实施方案的半示意视图；

图2A是一种基材上聚合物涂层的一种替代实施方案的半示意视图；

图2B说明包埋生物活性剂的替代实施方案；

图3A是一种基材的内表面上聚合物涂层的实施方案的半示意顶视图；

图3B是一种基材的外表面上聚合物涂层的替代实施方案的半示意顶视图；