[发明专利]用于治疗高眼压的眼用组合物

说明书

此案要求2004年10月13日提交的美国临时申请60/618,541的权益。

发明背景

青光眼是眼睛的变性疾病，其造成眼内压过高而影响正常眼睛功能。结果，对于视神经乳头造成损害，并导致不可逆转的视觉功能丧失。如果不经治疗，青光眼可以最后导致失明。目前大部分眼科医师认为高眼压，即升高的眼内压而不损害视神经乳头或以青光眼视野缺损为特征的病症，其仅仅表示青光眼发病的最早时期。

有一些治疗青光眼和升高的眼内压的疗法，但这些药剂的效果和副作用分布均不理想。最近，发现钾通道阻断剂可以降低眼内压，并因此提供又一种方法来治疗高眼压和与其相关的眼睛退化病症。在眼睛中，钾通道的阻断可以减少液体分泌，在一些情况下，可以增加平滑肌收缩，并希望可以降低IOP和具有神经保护效果。(见美国专利Nos.5,573,758和5,925,342；Moore，等人Invest.Ophthalmol.Vis.Sci38，1997；WO 89/10757，WO 94/28900，和WO 96/33719)。

发明概述

本发明涉及有效的钾通道阻断剂或其制剂在治疗青光眼及其它与患者升高的眼内压有关病症中的用途。本发明还涉及这种化合物给哺乳动物尤其是人类的眼睛提供神经保护效果的用途。更具体地说，本发明涉及使用具有结构式I的新四氢咔唑类和其相关化合物、药学可接受的盐、体内可水解的酯、对映体、非对映体、几何异构体或其混合物进行青光眼和/或高眼压(升高的眼内压)的治疗：

式I

其中，

Y₁和Y₂独立地是：O；H₂；H和R₃；H和R₂；或R₂和R₃；

X表示-(CHR₇)_p-，或-(CHR₇)_pCO-；

W、Y和Z独立地是CH和N；

R₁表示氢，C_1-6烷氧基，OH，C_3-8环烷氧基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_1-6烯基，S(O)_qR，COOR，COR，SO₃H，-O(CH₂)_nN(R)₂，-O(CH₂)_nCO₂R，-OPO(OH)₂，C_6-10芳基，C_5-10杂芳基，C_5-10杂环基，CF₃，OCF₃，-N(R)₂，硝基，氰基，C_1-6烷基氨基，或卤素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个R^a基团取代；

R₂和R₃独立地表示氢，C_1-6烷氧基，OH，C_1-6烷基，C_1-6烷基-S，C_1-6烷基-CO-，C_1-6烯基，C_3-8环烷氧基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-S，C_3-8环烷基-CO-，COOR，SO₃H，-O(CH₂)_nN(R)₂，-O(CH₂)_nCO₂R，-OPO(OH)₂，C_6-10芳基，C_5-10杂芳基，C_5-10杂环基，CF₃，-N(R)₂，硝基，氰基，C_1-6烷基氨基，或卤素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个R^a基团取代；

或R₂和R₃可以与环中的插入原子连接在一起，形成4-8元环，该环可以被1-2个选自N、O和S的原子所间隔和/或具有1-4个双键。