[发明专利]异吲哚衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备异吲哚衍生物的方法。

背景技术

作为抗血栓症方法的一个实例，可举出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待对凝血酶受体具有拮抗作用的化合物能够在与凝血酶有关的疾病的治疗和预防中发挥优异的作用效果，这些疾病例如有血栓症、血管再狭窄(vascular restenosis)、深部静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥漫性血管内凝血综合症、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经系统疾病和恶性肿瘤等。因此，需要满足诸如药理学活性、对于凝血酶受体的受体特异性、安全性、剂量和口服效果等几点的凝血酶受体拮抗剂。

已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐对凝血酶受体具有显著的抑制活性并且可以用作凝血酶受体拮抗剂(专利文献1：WO 02/085855)。

在2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，专利文献1描述了制备例如下式(A1)表示的化合物：

(式中，R^A表示C_1-6烷基，R^B表示C_1-6烷氧基，R^C表示5-14员杂环基团)或其盐的方法。

而且，上述专利文献1描述了具有下式表示的包含异吲哚的衍生物(A2)在上述化合物A1的制备中可以成为重要的中间体，并描述了制备该异吲哚衍生物(A2)的方法，其中如下所示的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(A3)溶解在乙酸乙酯-乙醇-甲醇中，并在加入氧化铂后反应(专利文献1的实施例7中的步骤4等)。(除非另作说明，“Et”在本说明书中表示乙基。)

[专利文献1]WO 02/085855。

发明内容

本发明所要解决的问题

然而，就上述方法而言，目标化合物的收率低，产生许多副生成物，并且生成物的稳定性差，所以在反应后必须立即纯化.而且，由于生成物对于铂催化剂具有高度吸附性，因此在过滤后仍然需要进行处理以避免由剩余的铂催化剂引起的着火的危险等，存在提纯变得复杂这样的问题.另外，因为铂催化剂价格昂贵，所以当它们以工业规模大量使用时还存在成本的问题.

因此，期待反应操作和纯化方法简便且安全、成本低、还原的位置选择性高、并且收率良好的上述异吲哚衍生物或其盐的制备方法。即，本发明的目的在于提供即使在工业规模的制备中也有用的异吲哚衍生物的制备方法。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人等进行深入研究的结果发现，在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中使下式(III)表示的化合物(III)氢化时，可以得到下述化合物(I)，所述化合物(I)是在氟的间位上的氰基被位置选择性地还原的新型的中间体，其结果，在碱的存在下能够以高收率得到环化的异吲哚衍生物(II)，以至完成了本发明。

即，本发明包括如下内容：

[1]下述通式(II)：

(式中，R¹和R²各自独立地表示C_1-6烷基)表示的异吲哚衍生物(化合物(II))或其盐的制备方法，该方法包括在碱的存在下，于溶剂中环化下述通式(I)：

(式中，R¹和R²分别与上述式(II)中的R¹和R²意义相同)表示的化合物(I)或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物的步骤(步骤1)。

[2]上述[1]所述的方法，还包括在钯催化剂和酸的存在下，于溶剂中氢化下述通式(III)表示的化合物(III)：

(式中，R¹和R²分别与[1]中的上述式(I)的R¹和R²意义相同)，以得到下述通式(I)：

(式中，R¹和R²与上述式(I)中的R¹和R²意义相同)表示的化合物(I)的步骤(步骤2)。

[3]上述[2]所述的方法，其中，上述钯催化剂为氢氧化钯、钯-碳催化剂或林德拉(Lindlar)催化剂。

[4]上述[2]或[3]所述的方法，其中，上述酸为甲磺酸或硫酸。

[5]上述[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，上述式(I)～(III)中的R¹和R²均为乙基。