[发明专利]用于加强抗血管生成疗法的方法和组合物

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求受益于在2004年10月6日提交的第60/616,348号美国临时申请，该临时申请在此以参考的方式全文引入。

背景技术

癌症通常是指由能扩散至身体的相邻组织或其他部分的细胞失控而异常的生长所导致的一组疾病(超过100种)中的一种。癌细胞能形成实体肿瘤，其中所述癌细胞团集在一起，或者例如在白血病中以分散的细胞存在。正常细胞分裂直至实现成熟，随后仅在需要替换受损或死亡细胞时才分裂。癌细胞通常被称为是“恶性的”，这是因为它们无穷无尽地分裂，最终挤出附近细胞并扩散至身体的其他部分。癌细胞从一个器官扩散至其他器官或者从身体的一部分扩散至其他部分的倾向使其与良性肿瘤细胞区分开来，所述良性肿瘤细胞虽过分生长但不扩散至身体的其他器官或部分。恶性癌细胞通过血流或淋巴系统最终转移并扩散至身体的其他部分，并能够在所述身体的其它部分增殖并形成新的肿瘤。这种肿瘤发展使得癌症成为致命的疾病。

虽然癌症的诊断和治疗已有很大改善，但是每年仍有许多人死于癌症，其死亡通常由于对传统疗法具有抵抗力的转移灶和癌症。

大多数药物介导的癌症疗法依赖于被称为细胞毒剂的对正在分裂的细胞具有选择性的毒物。这些药物之所以有效是因为癌症细胞通常比正常细胞更频繁地分裂。然而，这些药物几乎不可避免地无法杀死患者体内的所有癌细胞。一个原因是，癌细胞能获得具有耐药性的突变。另一个原因是，不是所有的癌细胞都比正常细胞更频繁地分裂，并且缓慢分裂的癌细胞与正常细胞一样对这些细胞毒剂不敏感，甚至是比正常细胞更不敏感。一些癌细胞分裂缓慢，这是因为它们驻留在血管稀少的实体肿瘤内并且不能产生细胞分裂所需要的能量。随着肿瘤的生长，它需要血液供应并因此要求生长出新的脉管系统。

血管生成是涉及新生血管生长进入组织的组织血管生成过程，也称为新血管生成。血管是向活组织供应氧和营养并从活组织中移除废产物的通道。在恰当的时候，血管生成是关键的生物学过程。例如，血管生成在再生、发育和伤口修复时是必需的。相反，不恰当的血管生成可产生严重的负面后果。例如，只有在作为血管生成的结果的实体肿瘤血管化以后，所述肿瘤才具有足够的氧和营养供应，使得其能快速生长和转移。

血管生成依赖性疾病是那些要求或诱发血管生长的疾病。这些疾病代表了寻求医学治疗的所有疾病中的重要部分，其包括肥胖症；炎性疾病，例如免疫和非免疫炎症、慢性关节风湿病和牛皮癣；与不适当或不合适的血管侵入相关的疾病，例如黄斑变性、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、再狭窄、在动脉粥样硬化斑块中的毛细血管增生和骨质疏松症；以及癌症相关的疾病，例如实体肿瘤、实体肿瘤转移灶、血管纤维瘤、晶体后纤维增生症、血管瘤和卡波西肉瘤等需要新生血管化以支持肿瘤生长的癌症。

促血管生成因子的治疗性建议在超过三十年前就已经由Folkman及其合作者首次描述(Folkman，N.Engl.J.Med.，285：1182-1186(1971))。在身体失去对血管生成的至少部分控制时就会发生异常的血管生成，从而导致或者过量或者不足的血管生长。例如，诸如溃疡、中风和心脏病发作等状况可源自缺乏自然康复通常所需的血管生成。相反，过量血管增生可导致肿瘤生长、肿瘤扩散、肥胖症、黄斑变性、失明、牛皮癣和类风湿性关节炎。

血管生成是一个多方面过程。直接血管生成抑制剂阻止血管内皮细胞生长。间接血管生成抑制剂阻止血管生成的激活或者阻断协助启动血管生成的受体的表达。血管生成抑制剂在动物研究中已表现出希望，而临床实验正在进行之中(Kerbel等，Nature reviews，第2卷，第727～739页)。然而，还未证实血管生成抑制剂对所有癌症具有100％的有效率。

迄今已证实，癌症的治疗是棘手的。虽然“癌症”具有很多相同的特性，但每一种具体的癌症都有其自己的特性。遗传和环境因素对严重性和治疗的预后有复杂的相互影响。因此，治疗必须仔细地进行个案处理。

虽然近年来癌症化学疗法有显著的发展，但是使用单一试剂治疗癌症鲜有成功。首先，任何单一试剂仅能靶向存在的恶性细胞总群的亚组，留下癌性细胞亚群继续生长。其次，当长期接触药物后细胞可产生抗性。采用两种以上具有不同作用机理和不同毒性的试剂的组合疗法对避开抗药性和增加目标细胞群是有用的，但还未证实其对所有癌症的治疗都有效。此外，某些试剂组合可以是协同的：其组合效果大于根据其单独活性所预测的效果。因此，组合不同试剂可以是治疗癌症的有力的策略。