[发明专利]用于预防和治疗银屑病的I型干扰素阻断剂

说明书

技术领域

本发明涉及I型干扰素阻断剂用于制备预防和治疗银屑病的药物的用途，以及用I型干扰素阻断剂预防和治疗银屑病的方法。

背景技术

银屑病是一种影响人类皮肤的常见的自身免疫相关的炎性疾病。非常有说服力的证据表明：与Crohn氏病和类风湿性关节炎相似，银屑病是由于自身反应性IFN-γ分泌性T细胞的明显的自我持续性活化。最初发作时为皮肤损伤，随后为疾病的慢性复发，典型地由环境因素包括感染、机械应力和药物引发。已经提议这些损伤可通过目前仍未确认的先天性免疫应答导致致病性T细胞级联。

由于浆细胞样树突状细胞前体(PDC)在应答病毒刺激中具有分泌大量I型干扰素(IFN-α/β)的独特能力，因而其在天然抗病毒免疫中是关键的效应器。暴露于病毒的PDC随后分化为T细胞刺激性树突状细胞(DC)自身或通过IFN-α诱导旁观髓样DC的成熟，从而在先天性和获得性抗病毒免疫之间提供了独特的联系。在稳态下，PDC只在血液和淋巴器官中，然而病毒感染导致从血液主动募集PDC到原发感染的外周部位。Wollenberg等[J Invest Dermatol 2002，119：1096-102]已经表明PDC也可以在某些非感染炎性疾病的周围组织中积累，例如过敏性接触皮炎、皮肤红斑狼疮和银屑病，然而迄今为止并不了解或证明PDC或其分泌产物如I型IFN的功能相关性。

I型(IFN-α、IFN-β、IFN-ω)IFN是一个细胞因子家族的成员，其包括与I型IFN表面受体结合的数个结构相关的IFN-α蛋白和单一IFN-β蛋白。I型IFN抑制病毒复制，增加NK细胞的裂解能力，增加I类MHC分子的表达，并刺激T辅助性1细胞在人体内的发育。

在过去，有一些文献报道涉及银屑病与I型IFN的相关性或描述IFN-α阻断剂。Schmid等[J of IFN Res 1994，14：229-234]在银屑病表皮检测到低水平IFN-αmRNA的表达。然而，他们未能在蛋白质水平上显示IFN-α表达。另外，IFN-α仅发现于表皮区隔。尽管作者提供了在银屑病中IFN-α系统被局部激活的直接证据，他们认为这可能是病毒感染或者细胞因子网络失调的结果。

Van der Fits等[J Invest Dermatol 2004，122：51-60]描述了在银屑病损伤皮肤中一种活化的I型干扰素信号通路，但并没有提示阻断这一通路能用于预防和治疗银屑病。个例报告已经指出在黑素瘤辅助治疗或肝炎治疗中全身性给予IFN-α偶尔能够引发易感个体的银屑病[Pauluzzi et al.，Acta Derm Venereol 1993，73：395；Funk et al.，Br J Dermatol 1991，125：463-5]。然而，考虑到银屑病的高发性以及在癌症患者和抗感染治疗中频繁使用IFN-α，这只是罕见的事例。此外，IFN-α仅仅被认为是能够诱发银屑病的许多因素之一。其他因素，例如身体和心理压力、HIV感染以及包括锂、β阻滞剂和抗疟药在内的多种药物均是众所周知的银屑病诱因。治疗性IFN-α剂量，通过外源途径添加，有可能是数个可能的下游银屑病诱发因素的非特异性触发剂。

Chuntharapai等[Cytokine 2001，15：250-260]关注开发中和IFN-α的治疗剂，亦即开发人源化抗体。尚未见提供任何试验数据表明预防或治疗任何已知的自身免疫性疾病，尽管胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或系统性红斑狼疮(SLE)被描述为潜在的待治疗疾病。在参考了已经分析的有限数患者后，该论文质疑关于IFN-α与银屑病或Crohn氏病之间相关性的看法。

WO 00/64936[Wieser]描述了与IFN-α2受体结合的肽同二聚体和肽异二聚体，并关注代表IFN-α2替代物的这些化合物的物理和生化活性。在最广义上建议将这些化合物应用于炎症和肿瘤疾病，并且疾病列表中也包含银屑病。然而没有指出应使用IFN-α2拮抗剂。

由于当前银屑病的治疗均受限于它们有限的效果、副作用以及不能防止新的复发，因此还需要新的银屑病治疗。尽管新药物如抗TNF-α靶向治疗能够诱导疾病迅速缓解，但由于其高的潜在毒性而不是长期治疗的选择。

发明内容

本发明涉及I型干扰素阻断剂，如I型IFN拮抗剂或I型IFN受体拮抗剂，用于制备预防和治疗银屑病的药物的用途，以及用I型干扰素阻断剂预防和治疗银屑病的方法。