[发明专利]作为基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物

说明书

技术领域

该发明涉及为蛋白酶抑制剂的化合物的领域，尤其是以下报导的式(I)化合物，其具有良好的水溶性和基质金属蛋白酶的抑制活性，适用于治疗与所述酶的病理性活性和/或过表达相关的疾病，也可用于抗衰老的美容治疗。

背景技术

基质金属蛋白酶(MMP)是一个超过20种不同的锌依赖性酶的家族，负责降解细胞外基质。

细胞基质成分在发育、形态发生和组织修复进程的过程中在调整细胞环境中实现基本作用。因此，它们对于转录酶和活化的活性被精细地调节，并通过内源性抑制剂如TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)和α₂-巨球蛋白的作用调节。

调节MMP活性的精确平衡的变化与众多的病理学如肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性视网膜病、真皮光老化和某些类型肿瘤的发生和进展有关。

除以上所述内源性抑制剂之外，在文献中可以找到许多不同的化合物，其作为MMP合成抑制剂被开发。许多出版物中提及的一组抑制剂是那组包含异羟肟官能团(-CO-NH-OH)的化合物，例如欧洲专利No.606 046和No.766 672中所述芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物。

这些合成抑制剂的大部分选择性不很强，因为它们能够抑制的不仅仅是一种而是若干个MMP。如上所述的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物，例如欧洲专利No.606 046和No.766 672中被描述为一般性MMP抑制剂，尤其是作为溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)胶原酶I(MMP-1)的抑制剂。

尽管它们有抑制活性，但对这些化合物观察到的缺乏选择性似乎是肌肉-骨骼疼痛的原因，这些化合物给药后呈现并生作用。此外，不同的治疗方法表明具有最佳治疗结果的有效成分是有选择抑制其病理活性与某一疾病相关的MMP，而不抑制任何其它MMP到同样程度的活性成分。

因此，仍然认为要提供选择性合成抑制剂，尤其是目前仅可利用广谱抑制剂的某些金属蛋白酶抑制剂。特殊情况是来自巨噬细胞的金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂，该酶是一种在弹性蛋白和基膜成分如粘连蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、蛋白聚糖和胶原IV降解中有特殊活性的酶。许多研究表明在MMP-12的过表达与肺气肿发生和发展之间有着直接联系(Science 1997，277 2002-4)。

吸烟和吸入其他有害物质(与职业活动有关)有利于巨噬细胞浸润并引起金属弹性蛋白酶过表达；以致于它们对于肺气肿的发生和发展尤其是主要的风险因素。MMP-12在肺气肿中的作用因此被确认。对于此发现即使有重要的治疗可能-全世界数百万的人受此病理的影响-仍不能得到一种MMP-12的选择性抑制剂，而仅已知广谱抑制剂，例如巴马司他和马立马司他，它们对此酶的活性起作用，也作用在若干其它的金属蛋白酶的活性上。实际上据报道，它们对MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12中的每一种显示出约3至约16nM的IC₅₀值(Whittaker，Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。

在欧洲专利No.766 672中公开的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物也被提到作为MMP-12合成抑制剂，据报道它们显示出约1至约10nM的IC₅₀值；并且在这种情况下该化合物还表现出对其它金属蛋白酶的抑制活性。

此外，缺乏选择性通常是治疗性治疗中的限制因素，并且具有可利用的仅仅对特殊病理学具有活性并适于被配制用于此病理学的特殊治疗的成分将是一个优点。

在此目的上，重要的是注意到在欧洲专利No.606 046和No.766672中所述的合成抑制剂通常难溶于水，这限制了它的应用并还可能限制活性成分的生物利用度。

鉴于以上所报道的，因此认为需要新型的MMP合成抑制剂，其具有良好的水溶性、对特定MMPs的选择性抑制活性和对其它MMPs较低的抑制活性。

发明概述

现在申请人已经发现以下所报道的式(I)的化合物，除具有优良水溶性之外，还选择性地抑制基质金属蛋白酶MMP-12，MMP-8和MMP-13的酶活性，而它们抑制例如MMP-7却到低得多的程度。

因此，本发明化合物尤其适用于治疗各种与MMP-12的病理活性和/或过表达相关的疾病，例如肺气肿，并适用于牙周炎和其它与MMP-8和MMP-13的病理活性和/或过表达有关的疾病的治疗。

因此，本发明的主题是式(I)的化合物，及其前体药物和药学上可接受的盐

其中