[发明专利]羟基苯交联大分子网络及其应用

说明书

本专利申请主张2004年7月9日提交的美国临时专利申请号 60/586,585的优先权，该临时专利申请的全部内容在此并入作为本申 请的一部分。

背景技术

关节软骨在健康的关节中行使基本功能。关节软骨吸收和分散冲 击和摩擦载荷从而将这些载荷从骨骼上转移，保护骨骼免受伤害。软 骨通过将载荷力转移至受限于关节间隙内的聚蛋白多糖分子(在下一 节中有所描述)三维网络内的流体相实现该功能。聚蛋白多糖分子含 有与核心蛋白相连的多达100条的硫酸软骨素(CS)链，在每条硫酸 软骨素链全长上分布着多个电负性的硫酸根基团。这些硫酸根基团引 起了单个聚蛋白多糖分子上的各条硫酸软骨素链之间的相互排斥(造 成静态聚蛋白多糖分子占有最大的空间体积)，并导致软骨聚集体中相 邻的聚蛋白多糖分子互相排斥。

在健康软骨中，聚蛋白多糖分子与透明质酸长链相连，而透明质 酸链被胞外胶原纤维基质限制于关节间隙内的大型软骨聚集体中。因 此，即使每个聚蛋白多糖分子(和与相同或不同的透明质酸链相连的 相邻聚蛋白多糖分子)中相邻的硫酸软骨素链之间相互排斥，它们仍 然被限制在胶原基质中。图1描述了正常、健康的软骨。由于硫酸软 骨素链之间如此排斥，透明质酸—聚蛋白多糖网络(或大分子网络) 在胶原基质的限制下会尽可能大的延展从而在静态获得尽可能低的能 量态，即使得相邻的电负性的硫酸根基团间的距离尽可能最大化。由 此，网络分子为了避免和相邻的网络分子靠近而很难发生移动或替代。 这些大型软骨聚集体被限制在体积为其自由溶液体积五分之一的胶原 纤维网络中，无法继续膨胀。具有很高的负电荷密度的软骨聚集体与 大量溶剂结合从而赋予软骨吸收载荷和抵抗变形的能力。在压缩下， 固定在聚蛋白多糖上的负电荷基团之间的距离缩小，从而增加了电荷 —电荷之间的排斥力以及自由浮动的平衡阳离子的浓度(如Ca²⁺和 Na⁺)。这些效应均对软骨的粘弹性和软骨抵抗变形及吸收压缩载荷的能 力有所帮助，以下将进一步加以说明。

水分子在大分子网络中提供了充分连续的流体相。如下所述，大 分子网络通过将冲击和摩擦载荷转移至连续的流体(水)相将它们从 骨骼上转移。当关节承受载荷时，大分子网络首先将力吸收，该力作 用于网络欲使其变形或将其压缩。力在流体相中形成压力梯度从而诱 导流体流动以适应由载荷造成的网络的变形或压缩。但是流体无法改 变坚实的大分子网络，网络填满了相互排斥的硫酸软骨素链，足以在 不移动或替代网络分子的情况下容纳大量的水。因此，虽然每个水分 子可以在网络中扩散，但由于网络分子不会发生替代，因此除非流速 大幅减慢，否则大量的流体相将基本被限制于网络中而无法通过。尽 管存在压力梯度，但是由于水分子无法顺利流动，冲击或摩擦载荷的 能量转移至流体相并被其吸收，其中该能量压缩液体水直至水发生充 分的转移以适应网络形状且压力梯度发生衰减。总体效果即软骨吸收 潜在有害载荷，并将其从骨骼上转移。

通过该完善的机制，正常的关节能够通过将大量的载荷力转移至 受限于大分子网络内的流体相而吸收大量的载荷。在现有技术中，该 过程还没有被人工或合成方法充分地重现。因此，对于软骨退行性疾 病还无法进行充分的治疗，如关节炎，其中聚蛋白多糖分子从它们的 透明质酸链上脱离，被消化或运出软骨聚集体。