[发明专利]用于透皮传递免疫活性剂的方法和制剂

说明书

相关申请的相互参照

[0001]本申请要求2004年5月19日提交的美国临时申请No.60/572,861的权益。

发明技术领域

[0002]本发明一般涉及免疫活性剂组合物及形成和传递这种组合物的方法。更具体讲，本发明涉及透皮传递喷雾干燥的免疫活性剂的方法和制剂，具体地说是流感疫苗。

发明背景

[0003]活性剂，例如疫苗，大部分常规地由口服或经注射给药。不幸的是，很多活性剂在口服给药时完全无效或有效性根本性降低，因为它们不被吸收或在进入血流之前受到不利地影响，因此不能保持所希望的活性。另一方面，直接注射活性剂进入血流虽然保证活性剂在给药时无改变，但它是困难的、不方便的、疼痛的和不舒适的方法，有时会导致差的患者依从性。

[0004]透皮传递因此是给予活性剂的可使用替代方法，该活性剂具体地说是其它情况下需要通过皮下注射或静脉内注射来传递的疫苗。本文使用的词语“透皮”是一般术语，指透过皮肤传递活性剂(例如治疗剂，如药物或免疫活性剂如疫苗)到局部组织或体循环系统，而不需要实质上切开或刺穿皮肤，如用外科手术刀切开或用皮下注射针头刺穿皮肤。透皮药物传递包括通过被动扩散传递，以及依靠外能来源的传递，如电(如离子导入)和超声(如超声导入)。

[0005]更常见的被动透皮药物传递系统典型地包括含有高浓度活性剂的药物储库。该储库适合于接触皮肤，能使该活性剂扩散通过皮肤并进入患者身体组织或血流。

[0006]如本领域技术人员熟知的，透皮药物流量依赖于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学特性，和跨皮肤的浓度梯度。因为很多药物的皮肤低渗透性，透皮传递具有有限的应用。这种低渗透性主要归因于皮肤最外层的角质层，该层由被脂双层包围的充满角蛋白纤维的扁平死细胞(即角化细胞)组成。脂双层的这种高度有序结构赋予角质层相对的不可渗透特性。

[0007]一种增加被动透皮扩散量的普通方法包括机械穿透皮肤最外层来产生皮肤微通路。已开发出很多种技术和装置来增加进入皮肤的通路。示例性的为公开于美国专利No.3,964,482的传递装置。

[0008]其它使用微小皮肤穿孔元件来提高透皮药物传递的系统和仪器公开于美国专利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再颁的No.25,637和PCT公开WO 96/37155、WO96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；它们全部通过引用整体结合到本文中。

[0009]公开的系统和仪器使用各种形状和大小的刺穿元件来刺穿皮肤最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺穿元件通常由薄的扁平构件如垫和片垂直延伸而来。这种刺穿元件在某些装置中非常小，某些具有仅约25-40微米的微小突出长度和仅约5-50微米的微小突出厚度。这些微小的刺穿/切割元件在角质层中制造相应的小的微狭缝/微切口来增加透皮药物传递流量。

[0010]公开的系统进一步典型地包括保存药物的储库，以及将此药物从储库转移通过角质层的传递系统，例如通过装置自身的中空尖端。这种装置的一个实例公开于WO 93/17754，它拥有液体药物储库。然而，必须加压这种储库使液体药物通过微小管状元件并进入皮肤。

[0011]如通过引用结合到本文中的美国专利申请No.10/045,842所公开的，也有可能将待传递的活性剂包被在微小突出上而不是包含于物理储库中。这减少了独立物理储库和专门开发针对此储库的药物制剂或组合物的必要性。

[0012]如本领域技术人员所熟知的，将制剂包被在微小突出上的药物制剂和方法在通过包被微小突出的透皮传递中是关键因素。实际上，如果使用不稳定或没有足够储藏期的药物制剂中的疫苗，在很多种情况下，这种疫苗可能不会拥有希望的(或要求的)有效性。

[0013]如本领域技术人员所熟知的，经常干燥生物材料例如疫苗以使其稳定，用于贮藏或分装。然而，干燥经常导致有效性和/或活性的降低。已发现冷冻干燥或冻干显著减少这种损坏，能避免冷冻贮存的需要。