[发明专利]TREPROSTINIL用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求保护2004年4月12日申请的美国临时专利申请第60/561,157号的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。

发明背景

本发明涉及9-脱氧-2′，9-α-桥亚甲基-3-氧杂-4，5，6-三去甲-3，7-(1′，3′-间插亚苯基(interphenylene))-13，14-二氢-前列腺素F₁(下文称为″Treprostinil″)或其衍生物，或其药学上可接受的盐用于治疗例如糖尿病性神经病变患者的足部溃疡的用途。本发明也涉及用于此目的的药盒。

Treprostinil，也称为UT-15，是一种在美国专利第4,306,075号实施例33中公开的已知化合物。Treprostinil是依前列醇即前列腺素F₁的一种合成的类似物。此专利的各种化合物具有的活性包括抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集、抑制细胞因子分泌、降低胃液分泌、舒张血管及扩张支气管。

美国专利第5,153,222号公开了Treprostinil及相关化合物用于治疗肺动脉高压的用途。美国专利第6,054,486公开了使用Treprostinil及相关化合物治疗外周血管性疾病例如周围动脉闭塞疾病及间歇性跛行。Patterson等，Amer.J of Cardiology，75：26A-33A(1995)，显示了Treprostinil在患III度或IV度心力衰竭患者中的血管舒张效果。

Clapp等，Am.J.Respir.Cell.MoI.Biol，26(2)：194-201(2002)，显示Treprostinil抑制人肺动脉平滑肌细胞的增殖。Raychaudhuri等，J Biol.Chem.，277(36)：33344-8(2002)，公开Treprostinil抑制人肺泡巨噬细胞炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)分泌及基因表达。

所有糖尿病患者中大约15％在他们生命的某一阶段发展出足部溃疡，参见例如Jeffccoate，W&Harding，K.，2003.Diabetic Foot Ulcers.TheLancet，362；154-51，其全部内容通过引用结合到本文中。糖尿病足部溃疡的发展有许多途径。通常，大约20％的糖尿病患者发展出足部溃疡主要是由于动脉血流不足(外周动脉疾病)，50％由于糖尿病性神经病变，及30％由于有下肢局部缺血合并糖尿病性神经病变。既然并非所有适于治疗局部缺血损伤的方法必定可用于治疗糖尿病性神经病变所致的溃疡，这就需要鉴别可用来预防或治疗这种溃疡的有效方法与药盒。参见例如Margolis，D、Hoffstad，O、Allen-Taylor，L.和Berlin，J.，2002.DiabeticNueropathic Foot Ulcers：The association of the wound size，wound durationand wound healing.(糖尿病性神经性足部溃疡：创伤大小、创伤持续时间和创伤愈合的关系)Diabetes Care 25：1835-39，其全部内容通过引用结合到本文中。

另外，在Kantor J、Margolis D.Expected Healing Rates for ChronicWounds.Wounds 12(6)：155-158，2000中可找到血管性小腿溃疡(包括脚)和糖尿病性足部溃疡治疗中的区别。例如，在一项有260名患有血管性小腿溃疡(VLU)患者和586名患有糖尿病性足部溃疡(DFU)患者的研究中，良好溃疡照料24周后32％的VLU没有痊愈，同时良好溃疡照料20周后67％DFU没有痊愈。在Watkins，P.，Brit.Med.J.，326：977-979(2003)，TransAtlantic Intersociety Consensus(TASC)，J.Vase.Surgery，第31卷，NI部分2，第S 199页(2000)及Greenhalgh DG，Clin.Plast.Surg.，30：37-45(2003)中可找到区分这些不同的其它文献，其全部内容通过引用结合到本文中。