[发明专利]瑞波西汀在治疗疼痛中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及(S，S)-或外消旋瑞波西汀(reboxetine)对于疼痛的一些新用途。

背景技术

美国专利4,229,449公开了化合物(RR，SS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉及其药学可接受的盐类，其具有有用的抗抑郁作用。该化合物也称为外消旋瑞波西汀。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用来表示分子的手性中心的绝对构型。对于特定的化学结构，一对对映体中的每一个都是相同的，除了它们是另一个的不重合的镜像。特定的立体异构体也可称为对映体，这些异构体的1∶1混合物也经常叫做对映异构或消旋混合物。

当在一个分子中存在两个手性中心时，它们可能有四种立体异构体：(R，R)、(S，S)、(R，S)、和(S，R)。在这些异构体中，(R，R)和(S，S)是一对对映体的实例(相互为镜像)，象其他的对映体对一样，它们一般具有相同的化学性质和熔点。但(R，R)和(S，S)的镜像与(R，S)和(S，R)不重合。这种关系称为非对映异构。

在化学上，外消旋瑞波西汀有两个手性中心，被定义为(R，R)和(S，S)对映异构体对。目前，市售的瑞波西汀仅为对映体的消旋混合物，(R，R)和(S，S)的比例为1∶1，在此所提到的通用名称“瑞波西汀”是指这种对映异构或消旋混合物。瑞波西汀以EDRONAX^TM、PROLIFT^TM、VESTRA^TM、和NOREBOX^TM的商品名在市场上销售。

(S，S)-瑞波西汀和相关的化合物在GB-A-2167407中公开，该文献完整引入作为参考。

瑞波西汀不像大多数抗抑郁剂那样发挥作用。不像三环类抗抑郁剂，甚至是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)，瑞波西汀在8-OH-DPAT低体温试验中不起作用，表明瑞波西汀不是一种SSRI。见Brian E.Leonard，“Noradrenaline in basic models of depression.”European Neuropsychopharmacol，7Suppl.1 pp.S11-6和S71-3(April1997)，该文献在此完整引入作为参考。(S，S)-瑞波西汀是一种选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，仅有临界的5-羟色胺重摄取抑制活性，而没有多巴胺重摄取抑制活性。瑞波西汀在不同动物模型中均显示没有抗胆碱能结合活性，且基本上没有单胺氧化酶(MAO)抑制活性。

已知(S，S)-瑞波西汀对去甲肾上腺素重摄取的选择性较对5-羟色胺重摄取的选择性有极大地提高。因此，WO 01/01973公开了选择性地抑制去甲肾上腺素重摄取的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的组合物的步骤，该组合物包括对5-羟色胺(K_i)/去甲肾上腺素(K_i)的药学选择性至少为大约5000的化合物。该文件进一步公开了(S，S)-和外消旋瑞波西汀的一些新用途，包括治疗慢性疼痛、外周性神经病、纤维肌痛和其他躯体型病、以及偏头痛。

改善许多类型疼痛症状的治疗是重要的医疗需要。我们现在已经意外地发现(S，S)-和外消旋瑞波西汀可进一步用于治疗除上述公开以外的疼痛症状。

α-2-δ受体配基是能与任何亚类的人钙离子通道α-2-δ亚单位结合的任何分子。钙离子通道α-2-δ亚单位包括许多受体亚类，这些亚类已经在文献中描述：例如，见N.S.Gee，J.P.Brown，V.U.Dissanayake，J.Offord，R.Thurlow，和G.N.Woodruff，J-Biol-Chem 271(10)：5768-76，1996，(1型)；Gong，J.Hang，W.Kohler，Z.Li，和T-Z.Su，J.Membr.Biol.184(1)：35-43，2001，(2和3型)；E.Marais，N.Klugbauer，和F.Hofmann，Mol.Pharmacol.59(5)：1243-1248，2001，(2和3型)；和N.Qin，S.Yagel，M.L.Momplaisir，E.E.Codd，和M.R.D′Andrea.Mol.Pharmacol.62(3)：485-496，2002，(4型)。它们也称为GABA类似物。