[发明专利]包括氢氟烷和酰化环糊精的药用喷雾剂

说明书

导言

药物吸入输送的一种方式是使用pMDIs(压力计量吸入剂)。这些吸入剂 由含在液化抛射剂中的药物悬浮液或溶液组成，现今的液化抛射剂是 HFA(氢氟烷类)或HFAs如HFA 227或HFA 134a的混合物。

为了形成稳定的pMDI制剂，常常需要加入稳定剂或增溶剂。稳定剂 可以是聚合物或表面活性剂，用于帮助在药物悬浮液中减少颗粒的聚集和 相分离。增溶剂可以是能与HFAs溶混的有机溶剂(例如乙醇)，它帮助使药 物溶于HFAs之中。当稳定剂需要例如助溶剂增溶时，在很多情况下加入稳 定剂和增溶剂会是必要的。

能用于配制HFA pMDIs的赋形剂(稳定剂和增溶剂)的范围是受限制 的，因为HFA抛射剂具有不良溶剂的性能。其结果是，大多数与HFA pMDI 制剂相关的已获专利的发明，都取决于加入增溶剂和稳定剂。但是，在这 一工作中已经发现，赋形剂容易溶解在HFAs中，对它们成为有效的悬浮液 稳定剂或者被用作增溶剂来说，其溶解数量应足够大。

通过吸附到药物颗粒表面，并因而起动空间稳定化机理，聚合物稳定 剂和表面活性剂稳定剂有助于在HFA中的药物悬浮剂的溶解度。为了使稳 定剂有效起作用，它们需要溶解在分散介质中至合适浓度，最少大于 0.5％w/w，虽然这一限制取决于赋形剂。

增溶剂的作用方式是比较简单的，因为这些增溶剂对药物起着溶剂的 作用。只要它们与HFAs溶混，那么药物能被带入HFA-增溶剂混合物的溶 液中。在环糊精的情况中，它们的作用方式是不同的。环糊精能与药物分 子形成络合物，而正是这一络合物，它在HFAs中被增溶。

发明背景

环糊精已被广泛用于药物剂型的配制，特别是为了提高其他溶解不良 药物的溶解度，或为了赋予控释性能。

环糊精很罕见被用于在HFAs中的吸入产物的配制。迄今仅发现的例子 是WO 03/066031。在HFA制剂中使用环糊精是罕见的，因为大多数环糊精， 特别是天然环糊精，在HFAs中是不溶的。在WO 03/066031中，用环糊精 使药物悬浮液稳定。但是，这在通过加入至少一种助溶剂(一种亲水添加剂， 如PEG：聚乙二醇)的情况下才是可能的，但优选加入两种助溶剂(一种亲水 添加剂及乙醇)。这些助溶剂使环糊精稳定，因而使它们用作稳定剂。

本发明已确定了那些不需要任何助溶剂的合适环糊精，因而构成了对 WO 03/066031发明的主要改进。

对本发明的描述

现已发现，一些改性环糊精容易溶于HFA抛射剂中。它们是部分或完 全酰化的α、β或γ环糊精。

业已发现，被增溶的改性环糊精是药物悬浮液的很好稳定剂，而且由 于环糊精对药物分子起络合剂的作用，它们还能用于形成pMDIs溶液。

在第一方面，本发明提供含有部分或完全酰化的α、β或γ环糊精的 HFA制剂。

在本发明的一个实施方案中，此制剂处于悬浮液形态。

在优选实施方案中，本发明提供用于往肺或鼻输送一种或多种活性分 子的稳定悬浮液，以便进行局部或系统给药。它含有改性环糊精与一种或 多种溶在抛射剂或抛射剂混合物中的活性组分的物理混合物。

在另一方面，本发明提供制备悬浮液制剂的方法，其中，首先将改性 环糊精溶于HFA 134或HFA 227或者这二者的混合物之中至所需浓度，此 浓度为0.001％w/w至20％w/w，优选为0.001％w/w至10％w/w，最优选为 0.001％w/w至5％w/w。然后将活性成分(药物)加至环糊精-HFA溶液之中， 并填充到pMDI罐中。一种替代办法是，可以将已知数量药物加至单独的罐 中，并将环糊精-HFA溶液加至已知重量的容器中。可以用合适设备例如搅 拌器、超声能量等将如此生成的药物悬浮液均匀化。

在又一方面，本发明涉及pMDI溶液制剂的制备。首先将药物和环糊 精溶于同一溶剂中。使此溶液平衡两天。当络合物形成之后，将它用例如 喷射干燥、冷冻干燥或超临界液体萃取进行分离。然后利用改性环糊精的 溶解度将形成的固体在HFA或其混合物中增溶。