[发明专利]干燥的生物治疗性组合物、其用途以及施用装置和方法

说明书

发明领域

本发明涉及生物治疗性组合物，且更具体地涉及包含非致病性细 菌菌株的干燥的生物治疗性组合物，及其用途、组合物、治疗方法、 以及施用装置和方法。

发明背景

益生菌指对人和/或动物有益的那些细菌。本领域知道益生菌的 用途是用于改善哺乳动物肠道中的微生物平衡，以预防或治疗胃肠感 染和其它疾病或紊乱，所述胃肠感染和其它疾病或紊乱牵涉和/或引 起肠微生物区系组成变化，和/或导致微生物区系组成的任何变化， 和/或维持这些变化，以及积极引起或加强这些疾病或紊乱的微生物 区系组成的变化。

然而，迄今为止所进行的研究的结果是不一致的和/或不明确 的。例如，在有些研究中，单独使用益生菌来治疗“旅行者腹泻”与 安慰剂相比不足以在患者中提供显著效果，而将益生菌治疗组合抗生 素证明是高度有效的。其它研究已证明单独的益生菌治疗具有有益效 果，但这种效果常常需要3-6个月才会明显(还可参阅例如J.JAMA， 1996，275卷，No 11；以及美国专利号5,433,826和5,589,168)。

最近的研究致力于调查各种类型的益生菌的作用，或是单独的或 是组合的；改进益生菌的存活率和得以长期保存的方法；生物量 (biomass)积累，以及益生菌在人和动物的预防和治疗中的用途。

已知人和其它哺乳动物的消化道中存在大约400种不同类型的细 菌和类菌体，它们可能提供了约30-40％的粪便体积。在这些已知种 类中，只有约15种的特征和功能得到了详细的研究。

这些种类的细菌的每一种在消化道中各自占据其自己的生态 位，各自具有最佳存活和增殖率的特定条件。

可能引起各种疾病或紊乱的致病性细菌也占据了它们自己的特 定环境生态位或生境。致病性细菌和益生菌之间的竞争可能存在于多 种条件下，但是在致病性细菌和益生菌二者的最佳存活和增殖率的条 件相似时发生最大竞争作用。在这些条件下，存活更加严格的取决于 对养分或生长因子的竞争和协同养分利用以及对受体部位的竞争。诸 如抗微生物物质的生产、增殖强度和限制性环境的产生(包括免疫学 过程的诱发和上皮细胞周转的刺激)的因素在这些条件下也具有重大 意义。

已经使用非致病性大肠杆菌(E.coli)和其它非致病性细菌的培 养物开发了益生菌组合物(美国专利号5,340,577、5,443,826、5,478,557 和5,604,127)。

在德国和俄罗斯，已经制成了冷冻-干燥制剂形式的具有高拮抗 活性的乳糖阳性非致病性大肠杆菌菌株(例如使用Vidal. Handbook：Pharmaceutical preparations in Russia，Astra Pharm Service，1997，Moscow中描述的大肠杆菌M17的冷冻-干燥制剂 Colibacterin siccum)。

使用干燥并掺入微小胶囊的乳细菌(Lactobacteria)进行了研究 (美国专利号5,501,857、5,614,209和5,635,202)。作者宣称这种微囊 化制剂在穿过胃的过程中具有比常规形式更高的稳定性。

在活细菌保存中的研究主要致力于冷冻-干燥制剂，关于改进生 产方法和简化其应用的技术方案(美国专利号5,139,792和 5,401,501)。

背景技术没有教导或建议其中将细菌干燥(例如通过冷冻-干燥 或冻干)但在接触受试者的胃肠道后能够快速“复苏”或达到高水平 生物学活性的益生菌组合物。事实上，已知这种干燥的组合物产生低 劣品质的细菌作为益生菌治疗，因为细菌或是在进入受试者的胃肠道 后不能生长和/或发挥其它生物学活性，或者只是缓慢恢复到能够这 样生长和/或发挥其它生物学活性的状态。

显然需要这种能够容易活化的益生菌组合物，例如用于诸如炎性 肠病的疾病。

炎性肠病或IBD是涵盖相关但不同的慢性炎性胃肠道紊乱的统 称术语，诸如Crohn氏病、溃疡性结肠炎(UC)、不确定的结肠炎、 显微结肠炎和胶原性结肠炎，其中Crohn氏病和溃疡性结肠炎是最常 见的疾病。另一种胃肠道慢性病是肠应激综合征(IBS)。