[发明专利]一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法

说明书

相关申请的交叉参考文献

本申请要求来自2003年4月10日提交的美国临时专利申请号60/461,860的优先权。

发明领域

本发明的设备及使用这种设备的方法涉及制造领域。更具体地说，所公开的设备和方法涉及基于乳化的微观粒子的生产以及用于生产基于乳化的含有生物或化学药剂的微观粒子的方法。

发明背景

几种通过基于乳化制造技术生产含有生物或化学药剂的微观粒子技术已有报道。一般而言，这些方法具有第一相，所述的第一相由有机溶剂、聚合物和溶解或者分散于该第一溶剂中的生物或化学药剂组成。第二相包括水、稳定剂和任选地第一溶剂。将第一相和第二相乳化，在乳液形成后，从该乳液中除掉第一溶剂，以生产硬化的微观粒子。

另一种方法包括“双乳液”的形成。在这种方法中，生产通过被称作“内相”的第一相，其一般由水、生物或者化学药剂以及可能情况下的稳定剂组成。第二相一般由有机溶剂和聚合物组成。将第一相和第二相乳化以形成油包水的“内乳液”。第三相通常由水、表面活性剂和任选的第二溶剂组成。然后，将该内乳液和第三相再一次乳化以形成水包油的“外乳液”。在外乳液形成后，从该乳液中除掉有机溶剂，以生产硬化的微观粒子。

可以通过多种技术形成乳液。一种这样的技术是使用了批量设备，如在美国专利号5,407,609中所公开的，用于在湍流的条件下，例如使用搅拌器，混合第一和第二相。其它的批量工艺可利用均化器或近程声波定位器。在另一技术中，如美国专利号5,654,008中描述的，通过在管内(in-line)连续地混合第一相和第二相，并利用湍流条件，例如使用管内动态混合器或者管内静态混合器，形成乳液。

当通过湍流混合设备如静态和动态混合器制造乳液时，湍流区域存在于两相混合之处，并形成乳液。这种混合技术存在问题，因为湍流混合器产生了不同湍流度的区域，在该混合器内的一些区域产生了较高的湍流度(尤其是更接近浆叶和壁的区域)，而其他地区则产生较低的湍流度(离浆叶和壁较远的区域)。在混合器内不同的湍流度导致了微粒大小的范围宽泛，这种情况是不期望发生的。

使用湍流混合设备用于生产微观粒子的另一个问题是，决定在该设备内湍流度的水平的参数很多，如流速、粘度、密度、表面张力和温度。湍流工艺对流速和其他物理特性的敏感性使得很难生产特性相同的一致成品。对于多数的微观粒子产品而言，批与批产品间的变异是不能接受的。

使用湍流混合工艺用于生产微观粒子的另一个问题是，某些活性剂，例如蛋白质，对高剪切力是敏感的，而这种高剪切力是湍流混合固有的一部分。因此，这些工艺不用来制造含有一些常见的生物或者化学药剂的微观粒子。

使用湍流混合工艺的另外一个难题涉及规模化的问题。当生产规模改变时，不能准确地预测湍流及导致的微观粒子特性。这意味着，任何时候只要湍流乳化设备发生变化，就必须进行一系列新的实验，以制定新的设备操作指南来制造理想的微观粒子产品。只要扩大生产规模就需要重复实验，这就增加了成本并耗费时间。

基于湍流的乳化设备也有物理上的局限性，尤其是其应用的流体动力学定律。当使用湍流混合设备时，特定混合器的动力学与特定微观粒子的大小和微观粒子大小的分布相关。

当扩大或者减小生产规模时，为了得到大小相同、分布相同的微观粒子，在较大或者较小的混合器中应当产生相同的混合湍流度。当扩大规模包括在混合器大小方面的变化情况下，为了补偿在混合器直径(D)方面的改变就必须实现在粘度(V)方面的变化。因此，应用基于湍流工艺来形成微观粒子变得非常的困难，并且最终不可行，因为当需要很低流速时难以获得想要的湍流度。

在上述的生产工艺中，最终得到的粒子大小是当混合时两相经受的剪切力的函数。在这些方法中剪切力随被混合的容积而改变，结果是导致了较宽的粒子大小的分布范围。对于生产工艺依赖于湍流的情况，难以实现用于低流速(如在有限容积的探索实验过程可能用到)的湍流条件，而且从用小型设备得到的结果难于预测较大型设备的实施情况。因此，应用基于湍流的生产工艺，在实验室中小规模得到的结果与随后制造规模生产中得到的结果之间相关性较小。

另外一种用于生产乳液的方法利用了如在美国专利号4,183,681(′681)中所描述的填充床乳化器。该专利描述了使用填充床乳化器以形成水包油的乳液。遗憾的是，公开的乳液没有形成微观粒子，被指导应用油/水相容体积比等于或大于1∶1，并且还发现有效的填充材料不符合对含有治疗性的化学或生物药剂微观粒子的对设备的洁净和无菌的要求。