[发明专利]通过筛选人或动物组织、血液或体液中的海帕西啶来诊断疾病的方法,以及该方法的治疗性用途

说明书

与相关申请的交叉引用 

本申请是申请日为2003年5月19日的申请号10/441,089的部分继续申请，而后者又是申请日为2002年11月19日的申请号为10/299,486的部分继续申请。 

背景技术

铁是所有活生物生长和发育所必需的必需痕量元素；它是DNA合成和多种代谢过程所不可缺少的.不过，铁代谢紊乱与多种重要的哺乳动物疾病相关，包括，但不局限于缺铁性贫血，含铁血黄素沉着症或铁过量疾病血色素沉着病(Pietrangelo，A.(2002)Am J Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.282，G403-414；Andrews，N.C.(2000)Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.1，75-98；Philpott，C.C.(2002)Hepatology35，993-1001；Anderson和Powell(2002)Int J Hematol76，203-203；Beutler等，(2001)Drug-Metab.Dispos.29，495-499).在生理学条件下，人的铁含量是通过控制吸收调节的。在哺乳动物中，铁的吸收主要是在十二指肠和上部空肠中进行的，并且是铁储存受到生理学控制的唯一的机制(Philpott，C.C.(2002)Hepatology35，993-1001).在吸收之后，铁与循环的运铁蛋白结合，并且送递到整个身体的组织中.在肝脏中，作为铁储存的主要位点，与运铁蛋白结合的铁通过经典的运铁蛋白受体(TfR1)(Collawn等(1990)Cell63，1061-1072)，并且据推测在更大量上通过最近鉴定的同源运铁蛋白受体2(TfR2)(Kawabata等(1999)J Biol Chem274，20826-20832)，通过受体介导的胞吞作用摄取到细胞中。该蛋白的细胞外结构域与TfR1的相应部分的同一性为45％(同前)。TfR2还可以结合双铁运铁蛋白，并且促进对铁的吸收。业已发现TfR2中的突变与某些形式的血色素沉着病相关，证实了TfR2在铁体内稳态中的重要作用(Philpott，C.C.(2002)Hepatology35，993-1001；Camasehella等，(2000)Nat.Genet.25，14-15；Fleming等， (2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99，10653-10658)。TfR2主要是在肝脏中表达的(Fleming等，(2000)Proc.Natl.Acadi.Sci.USA97，2214-2219；Subramaniam等，(2002)Cell Biochem.Biophys.36，235-239)，不过，确切的细胞定位尚不清楚。 

存在能够增强在缺铁个体体内的铁吸收的反馈机制，而在铁过量的人体内铁的吸收减弱(Pietrangelo，A.(2002)Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol282，G403-414；Philpott，C.C.(2002)Hepatology35，993-1001；Anderson和Powell(2002)Int J Hematol76，203-203)。不过，在遗传性血色素沉着病(HH)中，这种调节机制似乎受到了破坏；尽管铁过量，仍然会从饮食中吸收提高量的铁，并且导致过量的铁在内脏器官中积累，导致器官功能异常和衰竭.对肠对身体铁需求改变的反应的分子机制的理解还很少.在这种背景下，海帕西啶(hepcidin)，即最近鉴定的哺乳动物肽(Krause等(2000)FEBS Lett489，147-150；Park等(2001)J Biol Chem276，7806-7810)被推测为调节铁体内稳态的关键信号传导成分(Philpott C.C.(2002)Hepatology35，993-1001；Nicolas等(2002)roc Natl Acad Sci USA99，4596-4601).