[发明专利]生产取代的丙烯酸酯的方法和后者用于生产取代的γ-氨基酸的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生产取代的丙烯酸酯的方法及其用于生产取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的应用。

背景技术

取代的γ-氨基酸，例如下面式(A)的加巴喷丁和下面式(B)的普加巴林，被用作治疗癫痫和疼痛的药物(J.S.Bryans，D.J.Wustrow；Medicinal Research Reviews 19，149-177(1999)和L.Martin，X.Rabasseda，P.Leeson，J.Castaner；Drugs of the Future 24，862-870(1999))。

从现有技术已知一系列生产加巴喷丁和普加巴林的方法。用由J.S.Bryans等(J.Med.Chem.41，1838-1845(1998))描述的方法实施例作参考来生产加巴喷丁。

按照这一方法，在有作为碱的氢化钠和有作为溶剂的四氢呋喃存在下，通过利用膦酰基乙酸三乙酯的Wadsworth-Emmons烯化作用从酮或醛可以生产丙烯酸乙酯。然后通过迈克尔加成加入硝基甲烷。硝基基团被还原为氨基基团，其中将形成的化合物环化以得到γ-内酰胺。通过酸性水解可以获得γ-氨基酸。

这一已知方法的缺点是在第一反应阶段中用于生产取代的丙烯酸酯的碱金属氢化物的应用，它使得必须应用绝对的有机溶剂和在保护气体下执行操作步骤。

发明内容

因此，本发明的目的是改进生产取代的丙烯酸酯的第一反应阶段，以这种方式即可以在无需绝对的纯有机溶剂和无保护气体的情况下执行操作步骤，并且能以高产量获得高纯度的取代的丙烯酸酯，如此来简化生产取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的上述方法。

按照本发明，通过提供用于生产取代的丙烯酸酯和生产由此生产的取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的下文描述的方法能达到该目的。

相应地，本发明提供生产通式II的取代的丙烯酸酯的方法，

其中

R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C_1-3残基，优选乙基基团，

R¹指氢或直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C_1-6残基，优选C_1-3残基，和

R²指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C_1-6残基，优选C_1-4残基，或

R¹和R²一起构成饱和的烃链，伴随3-8元环状脂肪族环的形成其中

通式V的酮或醛，其中R¹和R²具有上面所述的含义，

与通式VI的膦酰基乙酸三烷基酯反应，其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C_1-3残基，优选乙基基团，

在有碱金属碳酸盐优选碳酸钾存在下，在含水溶剂优选水中进行。

通式V和VI的化合物与碱金属碳酸盐优选碳酸钾一起，优选在0-10℃温度范围内混合，优选用冰冷却，并在≤25℃的温度范围内反应，优选用冰冷却，来得到通式II的取代的丙烯酸酯。优选在反应前和反应中用冰冷却来调节温度。

在反应后，可以纯化通式II的取代的丙烯酸酯，优选通过萃取，其中优选二乙基醚作为溶剂。

尤其优选的方法是，其中作为通式V的化合物的环己酮或3-甲基丁醛与作为通式VI的化合物的膦酰基乙酸三乙酯反应，在各情况下分别产生亚环己基乙酸乙酯或5-甲基己-2-烯羧酸乙酯。

通过本发明的方法以高产量获得了高纯度的通式II的取代的丙烯酸酯。烯化过程既可在0.5摩尔规模也可以在多摩尔规模进行而不损害纯度或产量。按照本发明生产的通式II的取代的丙烯酸酯在用GC/MS分析纯度检测后可以立即进一步的反应。随着生产取代的γ-氨基酸的合成的进行，上面列出的合成步骤可以进行而不改变。关于相应的生产，由J.S.Bryans等(J.Med.Chem.41，1838-1845(1998))做出的公开在这里被引入作为参考。

相应地，本发明进一步提供生产通式I的取代的γ-氨基酸的方法，其中R¹和R²具有上面所述的含义，

其中

a)通式II的取代的丙烯酸酯，其已通过本发明上述方法生产出来，