[发明专利]化学修饰的祖细胞生成素连接物

权利要求书

1.一种祖细胞生成素连接物，它具有至少一个与生物活性祖细胞生成素多肽的至少一个氨基酸残基共价连接的水溶性聚合物分子。

2.根据权利要求1所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚合物是聚(环氧乙烷)分子。

3.根据权利要求2所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(环氧乙烷)分子是聚(乙二醇)分子。

4.根据权利要求3所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)连接在具有游离氨基，羧基或巯基的氨基酸残基上。

5.根据权利要求4所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)是通过活化的聚(乙二醇)连接的。

6.根据权利要求5所述的祖细胞生成素连接物，其中所述活化的聚(乙二醇)选自对硝基苯基，琥珀酰亚胺基，羰基咪唑，氮杂内酯，环状亚胺硫酮，异氰酸酯，异硫氰酸酯，醛，伯胺，肼，酰肼，肼基甲酸酯，氨基甲酸酯，硫代肼基甲酸酯，硫醇，马来酰亚胺，砜，和苯甲酰甲醛。

7.根据权利要求6所述的祖细胞生成素连接物，其中所述活化的聚(乙二醇)选自琥珀酰亚胺基，羰基咪唑，醛，酰肼，肼基甲酸酯，氨基甲酸酯，和马来酰亚胺。

8.根据权利要求7所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)的分子量约为0.5kDa-100kDa。

9.根据权利要求8所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)的分子量约为3.4kDa-40kDa。

10.根据权利要求4所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)是支化聚合物。

11.根据权利要求10所述的祖细胞生成素连接物，其中支化聚(乙二醇)聚合物的分子量约为10kDa-40kDa。

12.根据权利要求4所述的祖细胞生成素连接物，其中所述聚(乙二醇)是双官能聚合物。

13.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12所述的祖细胞生成素连接物，其中所述祖细胞生成素多肽的通式为：

R₁-L₁-R₂，R₂-L₁-R₁，R₁-R₂，或R₂-R₁

其中R₁是含有下式的经修饰的flt-3配体氨基酸序列的多肽：

ThrGlnAspCysSerPheGlnHisSerProIleSerSerAspPheAlaValLysIleArg

                           10                           20

GluLeuSerAspTyrLeuLeuGlnAspTyrProValThrValAlaSerAsnLeuGlnAsp

                           30                           40

GluGluLeuCysGlyGlyLeuTrpArgLeuValLeuAlaGlnArgTrpMetGluArgLeu

                           50                           60

LysThrValAlaGlySerLysMetGlnGlyLeuLeuGluArgValAsnThrGluIleHis

                           70                           80

PheValThrLysCysAlaPheGlnProProProSerCysLeuArgPheValGlnThrAsn

                           90                           100

IleSerArgLeuLeuGlnGluThrSerGluGlnLeuValAlaLeuLysProTrpIleThr

                           110                          120

ArgGlnAsnPheSerArgCysLeuGluLeuGlnCysGlnProAsrSerSerThrLeu

                           130              SEQ ID NO：1

其中N-末端与C-末端直接连接，或通过能够连接N-末端和C-末端并分别在下列氨基酸位置具有新的C-末端和N-末端的连接体(L₂)连接：

28-29             42-43                93-94

29-30             64-65                94-95

30-31             65-66                95-96

31-32             66-67                96-97

32-33             86-87                97-98

34-35             87-88                98-99

36-37             88-89                99-100

37-38             89-90                100-101

38-39             90-91                101-102

39-40             91-92                102-103

40-41             92-93

41-42

其中R₂是选自集落刺激因子，细胞因子，淋巴因子，白介素和造血生长因子的因子；

其中L₁是能够连接R₁和R₂的连接体；且

可任选直接在所述祖细胞生成素蛋白前面加上(甲硫氨酸^-1)，(丙氨酸^-1)或(甲硫氨酸^-2，丙氨酸^-1)。