[发明专利]喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及含有作为抗过敏剂有用的喹啉酮衍生物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

结构式(I)

表示的喹啉酮衍生物，是在特开平9-255659号公报(对应的美国专利第5942521号)中公开的混合物，对于生物体的毒性低，是一种有用的抗过敏剂，对于即时型哮喘、迟延型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性肺炎、特应性皮炎、过敏接触性皮肤炎、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠胃炎、过敏性大肠炎、药物过敏、自身免疫性疾病，特别是对即时型过敏性疾病和延迟型过敏性疾病有效。

但是，因为上述的喹啉酮衍生物是难溶性药物，所以按照上述公报中记载的方法制备的药物制剂在口服给药时在消化道内的溶出速度不充分，吸收率或吸收速度有变化的可能性。因此期待开发一种喹啉酮衍生物在消化道内的溶出速度提高了的、吸收性改善的药物组合物。

另一方面，在特开平11-255649中公开了，在上述喹啉酮衍生物中存在α、β、γ、δ形4种结晶多形，其中的β和γ形结晶比α形结晶的生物体吸收性好。在该公报中还记载了用自动玛瑙乳钵粉碎喹啉酮衍生物的各结晶形10分钟左右，粉碎后的粒子与粉碎前相比提高了生物体吸收性。但是，如果用这种方法粉碎喹啉酮衍生物，则喹啉酮衍生物结晶的结晶化度降低，结果导致得到的喹啉酮衍生物的物理化学稳定性降低，这是该方法存在的问题。

发明概述

本发明的目的在于提供一种可以在消化道内迅速溶出有效成分、且保存稳定性优良的喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明人经锐意研究，结果发现，将喹啉酮衍生物粒子一边维持其熔解热函在高水平一边粉碎成具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布的粒子，再将所说的粒子用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆，由此可以提高在消化道内的溶出速度且可提高长期保存的稳定性，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供了含有结构式(I)

表示的喹啉酮衍生物的药物组合物，该喹啉酮衍生物是具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解热函为30J/g以上的粒子，所说的粒子表面用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆。

本发明还提供了喹啉酮衍生物药物组合物的制备方法，其特征在于包括第1和第2工序，第一工序是将结构式(I)表示的喹啉酮衍生物粉碎成具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解热函为30J/g以上的粒子；第2工序是将第1工序得到的粒子用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆。

本发明的药物组合物中的结构式(I)表示的喹啉酮衍生物可以迅速在消化道内溶出，且保存稳定性优良，所以可以作为对以下疾病有效的抗过敏剂使用：即时型哮喘、迟延型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性肺炎、特应性皮炎、过敏接触性皮肤炎、荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠胃炎、过敏性大肠炎、药物过敏、自身免疫性疾病，特别是即时型过敏性疾病和延迟型过敏性疾病。

另外，特开平9-255659号公报和美国专利第5942521号在本说明书中引用。

附图说明

图1是喹啉酮衍生物的粉碎前后的粉末X线衍射图。

图2是表示喹啉酮衍生物在粉碎前后的溶出时间和溶出率之间关系的图表。

图3是表示被覆喹啉酮衍生物的水溶性高分子的种类不同的情况下溶出时间和溶出量之间关系的图表。

图4是表示被覆喹啉酮衍生物的羟丙基纤维素的添加率与喹啉酮衍生物药物组合物的崩解时间的关系的图表。

图5是表示被覆喹啉酮衍生物的羟丙基纤维素的添加率变化时的喹啉酮衍生物药物组合物的溶出率与溶出时间的关系的图表。

图6是表示喹啉酮衍生物药物组合物中添加的崩解剂的种类与喹啉酮衍生物药物组合物的崩解时间的关系的图表。

图7是表示喹啉酮衍生物药物组合物中添加的崩解剂的种类与喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间和溶出率的关系的图表。

图8是表示添加Ac-Di-Sol作为崩解剂时喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间与溶出率的关系的图表。

图9是表示被覆水溶性高分子和表面活性剂的喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间和溶出量的关系的图表。