[发明专利]提供临床诊断服务的方法

说明书

技术领域

本发明涉及临床诊断学和实验室药学。

背景技术

基因诊断学迅速成为临床实验室的标准工具。诊断学试图将疾病的生理学病症、疾病状态或疾病倾向与有机体的遗传组成或遗传物质的行为关联起来。这包括根据遗传突变的存在或缺损例如序列插入、缺失或错配的分析。也可能包括关于发生在个体内或个体部分(例如一个细胞)的基因表达方式的信息例如某些表达是否上调节或下调节。

诊断学方法的应用是采用上述相关性的生物信息系统的能力的函数。绝大多数的生物信息系统需要使用者按照规定的格式提交序列(核苷酸碱基或氨基酸)。然后这个系统进行拟合运算，将这个序列与其他已知序列进行比较或将基因表达图谱(profile)与其他的表达模式(pattern)进行比较。然后将已知的相似性样本序列以及图谱进行比较或按照一些规则记分。未知样本与已知样本相比，一个序列有某些生理学作用或代表了一种病症或疾病状态，可以说系统中与已知序列相似的未知样本具有该病征或疾病状态。生物信息系统采用包括BLAST和FASTA计算机程序的规则系统分析序列的相似性。用于将未知样本基因信息与反映已知病征的基因信息进行比较的数据库的充沛性是非常重要的。

生物信息系统的规则系统方面也影响诊断学的应用。当一个序列类似于另一个序列时，用于判断的程序的逻辑性和统计学以及数学关系用作采用这些系统作出诊断和预测判断的辅助是关键性的。但是，对于生物信息系统更占基础地位的是它的生物组成，这归因于序列的一致和表达的泛函性。如果准确知晓感兴趣的病征和基因信息之间的关系，这就不是令人困惑的问题。当然，事实并不是这样。尽管已知有些疾病或病征与一定的基因图谱直接相关，但大多数是完全不知道的或仅仅不完全知道。随着与这些病征相关的更多的基因图谱单元被确定，将改进正确评定疾病状态和病征的概率。例如，p53突变在一些癌症例如结肠直肠癌中频繁出现，但是仅是如此，没有p53突变的详细描述或者说p53突变组还不能被用于精确诊断结肠直肠癌，也就是确定p53是结肠直肠癌的制造者。在线Asco on Line，http：∥www.asco.org/prof/pp/html/m tumor8.htm。有些人推测诸如DNA甲基化的外遗传变化可能有诊断或预测结肠直肠癌的价值。c.f.Pharoah和Caldas，Molecular Geneticsand the Assessment of Human Cancers，Expert Reviews in MolecularMedicine，http：∥www-enmm.cbcu.cam.ac.uk/99000526h.htm。于是，人们更进一步推断p53突变和DNA甲基化在一定的位置的存在提高了精确诊断结肠直肠癌的概率。随着增加的图谱单元被识别，用于比较正常和疾病或影响基因物质的数据库和规则系统必须被更新以实现这些改进。

诊断服务通常由实验室直接提供或按照健康护理提供者的需求提供。实验室从健康护理提供者处取得患者的样本，然后进行诊断化验，取得结果，然后将结果通知患者或健康护理提供者。这种模式也用于基因诊断学例如依赖基因物质扩大的诊断。如以上所提到的，以基因为基础的试验结果分析涉及充沛的数据库的运算操作。当获得关于基因图谱的新信息时，这些规则系统可以周期性升级，但是这必须等到获得临床信息并集成为这样的信息产品才能实现。因此，这个过程最好分为两部分。在通常的一方面，患者的基因物质被分析。在该过程完全分离的另一方面，在分析中使用的信息产品被创立并使该部分能够进行分析。在这样的过程中不可能连续提高数据库的充沛性、用于进行分析的运算能力和从这个过程中获得结果的置信区间。

人工神经网络(ANN)作为创建用于处理诊断信息的强有力的规则系统的方法已经被提出。例如，授予Nishikawa的美国专利6,058,322，授予Bamhill的美国专利5,769,074。人工神经网络并没有解决这些存在的问题。

例如Bamhill描述的人工神经网络将各种数据和网络进行比较，并被培训将这些特征归类于每一数据部件。例如，当分析一个样本以诊断前列腺癌，PSA和年龄可能是网络被培训考虑的两个数据单元。这个网络可以被培训以便在给定的某一个年龄在一给定PSA浓度比在不同年龄相同PSA浓度给出更多的权重以作为该癌症存在的指示。