[发明专利]聚天冬酰－L－精氨酸,它的制备,以及在医学中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及DL-天冬氨酸经脱水生成聚丁二酰亚胺，进一步与L-精氨酸反应，得到聚天冬酰-L-精氨酸；涉及用包括色谱及质谱在内的分析方法表征聚天冬酰精氨酸的分子量分布；涉及聚天冬酰-L-精氨酸经口服给药作为抗血栓剂的应用。

本发明的背景

聚氨酸类化合物毒性低，生物相容性好，容易降解，以及代谢产物可以被机体吸收。这些特点使聚氨基酸类化合物作为药用高分子材料倍受关注。例如，聚天冬氨酸因羧基侧链可以进行多种衍生化反应(包括酰胺化和酯化)，被有效地用于药物释放体系，尤其是与柔红霉素或氨甲喋呤共价结合的控释或靶向抗肿瘤药物显示了明显的低毒性(①Zunino F，Savi G，Giuliani F，et al.Comparison of antitumoreffects of daunorubicin covalently linked to poly-L-amino acid carriers.Eur.J.Cancer Clin Oncol.1984，20(3)：421～5②Zunino F，Giuliani F，Savi G et al.Anti-tumor activity of daunorubicin linked topoly-L-aspartic acid.Int J Cancer.1982，30(4)：465～70)。聚天冬氨酸自身还可以明确保护患者在接受氨基苷类抗菌素治疗时，不产生肾毒性和耳毒性(Williams PD，Inhibition of membrane binding andnephrotoxicity of gentamicin by polyasparagine and polyaspartic acid inthe rat.Res Commun Chem Pathol Pharmacol.47：317～320. Swan SK，Long-term protection of polyaspartic acid in experimental gentamicinnephrotoxicity.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.1991，35：2591～2595.Laurent D，Reduction of gentamicin nephrotoxicity by theconcomitant administration of poly-L-aspartic acid and poly-L-asparginine in rats.Arch.Toxicol.1986，9：306～309)。这些研究结果表明，聚天冬氨酸作为高分子药用材料，具有明显的应用价值。

申请者在L-精氨酸相关的药物研究中，曾经把L-精氨酸共价键结合到丙二酰基和丁二酰基上，制备血管扩张剂(Gu Mingdi，PengShiqi，Jiang Xiurong，Guo Xueqing，Cai Mengshen，EDRF-like actions ofhomoarginine.Progress in Natural Science.1993，3(2)：155～159)；曾经把L-精氨酸衍生物共价键结合到L-赖氨酸上，制备抗败血性休克剂(Zhao Ming，Wang Chao，Gu Mingdi，Peng Shiqi，Studies on thesynthesis of N^G-nitro-L-Arginine derivatives and their effects on septicshock.Prep.Biochem And Biotechnol.2000，30(30)：241～246)；曾经根据血小板Gp IIb/IIIa受体胞浆区的天冬氨酸残基和精氨酸残基之间形成的盐桥的稳定性(Hughest P，Dia-Conzalez F，Brea-King theintegrin hinge，J Biol Chem.1990，271：6571～6574)，把L-精氨酸与L-天冬氨酸盐成盐，制备抗血栓剂(王银叶、王景燕、付逸龙、王超、彭师奇，L-精氨酸L-门冬氨酸盐对血小板功能的抑制，生理学报。2001，53(4)：303～306)。这些研究结果表明，L-精氨酸通过合理组装，可以显示期待的心血管活性。

发明内容

申请者发现，把L-精氨酸作为药效团，把聚天冬氨酸作为载药系统，通过酰胺键键合，可以构成通式(1)的化合物，获得的通式(1)的化合物显示了抗血栓活性。