[发明专利]二苯并[a,kI]呫吨衍生物用作抗肿瘤药物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，结构通式I的1-氧代-13c-烷氧基-1，13c-二氢二苯并[a，kl]呫吨及其衍生物用作抗肿瘤药物。

背景技术

恶性肿瘤是死亡率仅次于心脑血管疾病的慢性疾病。据世界卫生组织(WHO)最近公布的统计资料显示，全世界有癌症患者一千四百万人，每年新增病例900万，死亡700万人，占世界死亡人数的1/10。我国现有180万癌症患者，每年新发病150万人，死亡120万人，占死亡人数的18％。恶性肿瘤严重威胁人民的生命安全，给社会带来巨大的经济损失。抗肿瘤药物拥有巨大的市场和社会效益，并在逐年扩大。仅百时美施贵宝公司的紫杉醇(Taxol)年销售额就达16亿美元。对于恶性肿瘤的治疗，目前还缺乏理想的药物。现有的抗肿瘤药物存在疗效低、毒副作用大或价格高昂等缺点。从合成化合物中筛选仍是开发抗肿瘤药物的重要途径之一。

结构通式为I的化合物可以通过对联萘酚类化合物的氧化反应来制备。最早A.Rieche等人(Rieche，A.；Kirschke，K.and Schule，M.；Liebigs Ann.Chem.，1968，711，103)用铁氰化钾氧化联萘酚(1)后用高氯酸处理，以50％的产率得到一种高氯酸盐，然后在甲醇溶液与甲醇钠反应得到2(通式I中R¹＝CH₃，R²＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷H)，产率77％，总产率38.5％(见式1)。

后来H.P.Schneider等人报道(Schneider，H.P.；Streich，E.；Schurr，K.；et al，Chem.Ber.，1984，117，2660)3，3’，6，6’-四叔丁基取代的1在碱性的甲醇溶液中可被铁氰化钾直接一步氧化生成四叔丁基取代的2(通式I中R¹＝CH₃，R²＝R³＝R⁵＝R⁶＝t-Bu，R⁴＝R⁷＝H)，产率也不高，只有38％(见式2)。

这类结构的化合物当时是在研究氧化反应规律过程中得到的产物，并未用于抗肿瘤的药理试验。

发明内容

本发明的目的是提供一种用作抗肿瘤药物的化合物，对恶性肿瘤，特别是对肝癌有明显的疗效。

我们在进行模拟氧化酶的研究中，发现氧气在某些铜胺络合物的催化下，可以把1氧化成2，产率高达94％(Tan D-M，Li H-H，Wang B，Liu H-B，Xu Z-L，Chin.J. Chem.，2001，19：91)，溶剂甲醇参与了反应，产物中的甲氧基来自甲醇分子。当反应在其它醇中进行时，得到带有相应烷氧基的产物，产物94～58％(见式3)。R＝CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，CH(CH₃)₂，CH₂CH(CH₃)₂，CH₂(CH₂)₂CH₃CH₂CH₂Cl，CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂OCH₂CH₃et al

从对称取代和不对称取代的联萘酚出发，在不同的醇溶剂(R¹OH)中用铜胺络合物-氧气体系进行氧化反应，就可以得到通式I的化合物(见式4)。通式I中的R¹来自反应物之一的醇(R¹OH)。对于一些常见的低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇的反应，可以加入大量的醇进行反应，醇既作反应物又充当溶剂。当用粘度较大或者固体的醇反应时，还可以加入丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性非质子溶剂作为稀释剂和增溶剂。