[发明专利]一种制备直接可压缩的β－环糊精的方法和由此得到的直接可压缩的β－环糊精

说明书

本发明的主题涉及一种制备直接压缩用的β-环糊精的方法。更准确地，本发明的主题涉及一种制备具有高压缩率和随时间延长的稳定性的β-环糊精的方法，为了将它作为直接压缩赋形粘合剂。本发明还涉及由此得到的直接可压缩的β-环糊精。

视其是否包含α，β或γ-环糊精而定，环糊精，即含有六、七或八个葡萄糖单元的大环在文献中被广为描述，特别是它们溶解和稳定各种化合物的性能。这些性能在食品，药物和植物保护工业中是有真正兴趣的，基本上是由于在能够全部或部分嵌入这些大环的化合物存在下，其形成络合物的能力。

在已有的三种类型天然环糊精之中，β-环糊精(下文更简单的称为βCD)在药物领域中已成为多数研究的主题，其中研究几乎全部导向于优化其囊包性能.多数文章强调βCD的赋形剂性能，并且提出在医药学中的确定值。

主要的医学技术之一是直接压缩。通过直接压缩所生产的片剂要求所使用的粉末是可压缩的，也就是说，在压力作用下它不仅形成粘合并且坚硬的片剂，而且它拥有在压缩压机上使用的足够的粒度。

的确，具有过分低粒度的粉末显示出两个阻碍其应用的缺陷，其中之一是在通过压缩压机施加的速率下缺少流动性或流动性不足以填充底部的模头，并且由于在所有移动部件之间引入极细的颗粒时，伴随的结果是机器卡住、减速和停机现象，而且有污染问题。

然而，在与压缩机上制备相容的粒度下，α-环糊精和γ-环糊精显示了所需的压缩率，现有技术中的β-环糊精在所需的粒度下显示了不足的可压缩率和过分低的粒度，当粉末可压缩时。的确，粘合能力归因于颗粒的小尺寸。此外，小的可压缩的颗粒常常通过喷雾干燥来得到，并且显示出产生降低水含量的β-环糊精粉末(除了这些颗粒的尺寸小之外)，在普通的气候贮存条件下，其粉末或片剂形式是不稳定的。

因此，看起来不存在可直接压缩的βCD，也就是说没有现成的颗粒。用于直接压缩的试着制备βCD和活性剂的物理混合的研究一直进行着。这些研究表明βCD的压缩率是非常易变的，并且流动性在工业规模上的运用并不令人满意。

GIORDANO等(Int.J.of Pharmaceutics，62(1990)153-156))的研究表明βCD中的水含量有着重要的作用。的确，无水βCD的压缩率低于水合的βCD。然而，这些研究表明由在水合的无水βCD制备的片剂随时间延长是不稳定的。的确，经过20天的贮存之后，可以发现压缩率有50％的损失。

因此，对于显示优化的用于直接压缩的功能性的βCD来说，存在未得到满足的需要。因此根据这个事实，申请公司寻求开发制备直接可压缩的βCD的方法。

因此，本发明涉及一种制备βCD的方法，所述βCD具有高的压缩率和随时间延长的稳定性，其特征在于包括使水合βCD脱水到含量小于6％，优选4％，更优选仍然还小于或等于2％，接着受迫再水合到水含量大于10％，优选大于12％，最优选仍然是大于或等于13％。长时间的研究之后，本申请人确已经证明，在最终产品的质量和压缩率的稳定性上，结合了特殊脱水阀值的脱水βCD的再水合的速率具有重要的作用。

因此，可以获得最优和随时间延长稳定的压缩率，当βCD经历脱水到水含量小于或等于6％重量时，接着通过受迫再水合到水含量大于或等于10％。

受迫再水合认为是快速和非自然的水合，它不同于受控环境的橱窗或露天状态下的基于慢速的水恢复的现有技术。因此，本发明的再水合的速率高于应用于βCD的速率的现有技术。

通过对于本领域的技术人员熟知的任何干燥方式进行脱水。例如，可在流化床干燥器中，在真空干燥器中或使用微波炉进行脱水。

关于再水合，可以通过在任何类型的允许快速再水合的设备(例如，流化床空气造粒机或连续混炼造粒机)上进行再水合。

进行脱水的温度依赖于所使用的设备。优选使用流化床空气干燥机-造粒机，其中采用在4℃的冷却管组上事先脱水接着加热到最大可能的温度(即大约为120℃)的空气。这个步骤一直进行，直到达到所需的水含量。

冷却之后，再水合优选在相同的设备上进行。将干燥机-造粒机用在20℃的温度下注射的空气冷却。当产品的温度小于60℃时，接着例如，在800ml/min的流量下，和在每100千克的初始粉末载荷13升的速率下，喷水。这个步骤一直进行直到得到所需的水含量。进行再水合的温度优选小于40℃。的确，高于此，可观察到粒化作用开始而所述的粒化作用要求要求附加筛分以便除去形成的颗粒。