[发明专利]抗HIV药物

说明书

发明领域

本发明涉及抗HIV的药物，特别是抑制HIV感染个体中该病毒复制的药物。

发明背景

导致获得性免疫缺陷综合症的病毒HIV，是一种属于逆转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)的RNA病毒。HIV按以下方式进行感染和复制。首先，HIV颗粒的包膜蛋白gp120(糖蛋白120)结合于靶细胞表面上的CD4。随后结合的Gp120和CD4结合于作为协同受体的趋化因子受体(主要是巨噬细胞上的CCR5或T细胞上的CXCR4)，形成由gp120、CD4和趋化因子构成的复合物。紧接着另一包膜蛋白gp41结合于靶细胞的细胞膜。这导致包膜与细胞膜融合，从而病毒的核心进入细胞。一旦进入细胞，HIV就脱被膜，并通过病毒带入的逆转录酶用模板RNA基因组合成双链原病毒DNA。然后在整合酶(也是病毒的酶)的协助下，原病毒DNA整合入宿主细胞染色体DNA中。用原病毒5’端的LTR(长末端重复序列)作启动子，掺入的原病毒转录产生病毒mRNA。在此过程中产生一些不同长度的mRNA，可将它们分成两组，即合成病毒蛋白质的mRNA与作为病毒基因组RNA的mRNA。病毒蛋白质包括如形成病毒颗粒的结构蛋白质和加速病毒复制的蛋白质。例如，病毒蛋白质Tat结合于掺入宿主基因组的原病毒5’LTR区域，从而将病毒RNA的转录产物增加几百倍。另一方面，形成病毒颗粒的结构蛋白质与细胞内、细胞膜附近的病毒基因组RNA联合装配成病毒颗粒。随后通过出芽将如此装配的病毒颗粒释放出细胞。装配和出芽的机制至今未知。在释放出的颗粒中，蛋白酶被活化，并进行加工，从而产生成熟的传染性病毒颗粒。通过重复由CD4结合于靶细胞、整合入宿主染色体DNA、复制、出芽和成熟组成的完整过程，HIV迅速再生。随着HIV的再生，宿主CD4-阳性细胞发生破坏。为了对付这种状况，宿主诱导了新鲜CD4-阳性细胞的迅速增殖来弥补这种损失。这种动力学平稳将在感染后持续几年，但或早或迟CD4-阳性细胞的补充将赶不上其损失，而导致免疫系统的整体瓦解，出现AIDS的各种症状。

在HIV感染个体中，为了去除HIV发生着各种免疫反应。其中有例如中和病毒抗原的抗体的产生和由细胞毒T细胞消灭被感染的细胞。现已知道CD8-阳性细胞产生的一些体液因子在维持HIV感染个体处于无症状状态中起着重要作用[Levy，J.A.，等人，Immunol.Today，17：217-224(1996)，Fauci，A.S.，Nature，384：529-534(1996)]。在这些因子中迄今已鉴定了趋化因子(RANTES、MIP-α、1β、SDF-1)和IL-16。但它们都不能提供足够的基础来完全解释CD8-阳性细胞产生的抗HIV活性，这提示还有一些未鉴定的HIV-抑制因子参与。

趋化因子起着抑制HIV进入靶细胞(巨噬细胞和T细胞)的作用。另一方面，也有报道表明趋化因子加速巨噬细胞中HIV的复制。已知IL-16能抑制HIV的转录过程，但认为显示出这种作用需要极高的浓度。虽然已进行努力来开发这些化合物作为AIDS治疗药物，但它们没有一种达到实际应用阶段。另一方面预计存在一些尚未确定的抗-HIV因子可抑制HIV的转录过程。然而，只要这些因子还未确定，它们的作用机制就仍然是需要探索的。

以下总结用迄今已报道的具有HIV抑制活性的生物起源的因子所测定的对HIV复制的抑制率。

(1)RANTES(MW＝7,851)：用PM1细胞和HIV-1VBaL毒株系统；在0.78ng/ml(＝0.1nM)时5％，1.56ng/ml(＝0.2nM)时50％；和在3.12ng/ml(＝0.4nM)时90％(Cocchi，F.等人，Science 270：1811-1815(1995)]

(2)MIP-1α(MW＝7,717)：在采用上述RANTEA相同的系统中；3.12nm/ml时0％；6.25ng/ml(＝0.8nM)时5％；和12.5ng/ml(＝1.6nM)时50％[Cocchi，F.等人，同上]。

(3)MIP-1β(MW＝7,819)：在采用上述RANTES相同的系统中；0.78ng/ml时0％；1.56ng/ml(＝0.2nM)时5％；3.12ng/ml(＝0.4nM)时15％；和6.25ng/ml(＝0.8nM)时60％[Cocchi，F.等人，同上]