[发明专利]2－甲基－噻唑烷－2,4－二甲酸和/或其生理上可耐受的盐作为抗癌剂的应用

说明书

本发明涉及2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐在治疗和/或预防癌症中的应用。

据统计，在工业国家中，癌症已经由第七大死亡因素上升至第二大死亡因素。尽管作出了巨大的研究努力，在德国每年大约有160,000人死于癌症。在美国每年大约诊断600,000例新癌症患者。

个人危险因素和有效的治疗干预选择决定了抗癌的机会。许多已知的抗癌剂具有强烈的副作用，其在癌症治疗期间削弱和/或损坏健康器官。因此，迫切需要提供治疗和预防癌症的物质，它们不具有强的副作用。

因此，本发明的问题是提供一种用于治疗和预防癌症的生理上可接受的物质。

本发明的问题是这样解决的：通过把2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐用作生理上可接受的物质用于治疗和/或预防癌症。

在DE-OS 2116629中公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的合成、其作为肝保护剂的应用、和含有2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的锭剂剂型或软膏剂型药物的制备。2-MTDC已经被提出作为药物用于多种用途。EP 989 16 811公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)作为粘液溶解剂的用途，EP 989 16 809公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和扑热息痛的联合用药。

目前尚没有报道关于2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和其生理上可耐受的盐对于癌症预防和治疗和/或降低抑制细胞的副作用具有有利影响。

令人惊奇地，已经发现2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐能够有效地用于治疗和/或预防癌症。

动物试验证明：2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐能够减缓或者甚至停止癌症疾病的发展。这些研究是在若干动物肿瘤模型中进行的。应用的测试动物为小鼠、大鼠和仓鼠。研究目的包括：皮肤乳头瘤、乳腺癌、气管癌、肺腺癌以及结肠癌和膀胱癌。

目前尚没有完全理解2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的作用方式。然而，有假说认为：2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)作为用于释放L-半胱氨酸的前药，该前药然后转变成谷胱甘肽(γ-谷胺酰基半胱氨酰基甘氨酸，GSH)，这是一种通常被认为具有捕获自由基的功能的试剂。

因此，预防癌症的途径为：诱变物质例如硝基化合物或亚硝基化合物在其开展体内破坏作用之前被自由基捕获剂所捕获。这可以通过内源性谷胱甘肽(GSH)或合成N-乙酰基半胱氨酸(NAC)达到目的。

结肠细菌是内源性谷胱甘肽(GSH)的有关来源。在癌症治疗中，医生认为保护内源性谷胱甘肽或其它自由基捕获剂并且例如不通过化疗弱化这些物质以便防止谷胱甘肽(GSH)供应不再降低是非常重要的。

谷胱甘肽(γ-谷氨酰基半胱氨酰基甘氨酸，GSH)是最重要的天然物质，其能够捕获和消除在许多氧化酶反应中形成的细胞毒性氧自由基。人体中各个细胞含有高含量的谷胱甘肽(GSH)，这是可以理解的，否则形成的氧自由基将破坏细胞膜成分，并且阻止其它细胞内过程例如基因修复机理。氧自由基的未抑制作用将导致细胞损伤。

由于活性氧物质(氧自由基)加速致癌作用，捕获这些分子是谷胱甘肽(GSH)具有预防效果的另一种机理。

N-乙酰基半胱氨酸也具有类似效果。N-乙酰半胱氨酸含有保护形式的L-胱氨酸，在体内释放后能够转变成谷胱甘肽(GSH)。

另外，已经观察到谷胱苷肽(GSH)和N-乙酰基胱氨酸(NAC)与致癌作用有关的另一种重要的保护作用。研究者发现：如果同时给药N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，可以降低癌生成(例如2AAF)和由放射引起的遗传物质的损坏。

除了这些保护性作用外，谷胱甘肽(GSH)还能够降低已有肿瘤的生长。N-乙酰基谷胱甘肽(NAC)还在动物肿瘤模型中具有效果。患有肺癌或乳腺癌的患者在疾病的早期阶段显示L-半胱氨酸和其它氨基酸的血浆含量降低(Zhang P.C，Pang C.P.，Clin.Chem.38，pp.1198-1199，1992)。在患有纤维肉瘤的C57BL/6小鼠中也发现这种降低(Hack V.，Gross A.，Kinscherf R.，Bockstette M.，Fiers W.，Becke G.和Droge W.，FASEBJ.10第1219-1226页，1996)。