[发明专利]药用组合物

说明书

本发明涉及药用组合物，它尤其用于抗真菌感染。

本发明涉及一种包含与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂组合的鲨烯环氧酶抑制剂的药用组合物。

尽管众所周知，多种大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂都具有抗真菌活性，且一些这样的大环内酯甚至首先作为抗真菌剂而在文献中公开，例如子囊霉素和雷帕霉素，但通常认为它们的抗真菌活性和它们的免疫调节特性在很大程度上是一致的，而且不知道共同模式，这些化合物的结构和作用机制的相似性是在其最初分离后相当长的时间才得以发现的。特别是，尽管大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂具有抗真菌常规，但已有文献中并无关于其增强鲨烯环氧酶抑制剂抗真菌活性的作用的显著报道，也无同时包含这两类药物的协同药用组合物的报道。

现在令人惊讶地发现，当将鲨烯环氧酶抑制剂和大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂组合使用时，它们协同作用，产生加强的药理学活性，以致当以各自大大低于有效剂量的剂量使用这两种药物共给药时，观察到有效的有益活性，尤其是抗真菌活性。而且，对于不同于鲨烯环氧酶抑制剂类的抗真菌剂，尤其象氮杂茂环14α-甲基脱甲基酶抑制剂，它们与大环内酯类象氟康唑并无明显的正的相互作用；或者相互作用程度小得多或者甚至是拮抗作用。

因此，本发明涉及包含与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂联合或组合的鲨烯环氧酶抑制剂的新药用组合物，下文简称为“本发明组合物”。

大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在这里应理解为具有包括内酯或内酰胺部分在内的大环化合物结构的T-细胞免疫调节剂或T细胞免疫抑制剂。虽然它优选具有至少一些T-细胞免疫调节或免疫抑制活性，但它也可以同时或主要地展示出其它药理学特性，例如抗炎症活性。

本发明组合物可适用于全身，例如口服或静脉内使用，或者局部使用，优选局部使用。它们对掺入其中的特定活性药剂的已知适应症有作用。它们尤其适用于涉及真菌或可疑真菌感染的疾病，例如由酵母如念珠菌属(Candida)或鳞斑霉属(Malassezia)(糠疹癣菌属(Pityrosporum))的种或皮肤丝状真菌如小孢霉属(Microsporum)的种引起的疾病，或适用于(如皮肤的)真菌或可疑真菌集群造成影响的疾病(任选地伴随有炎症成份或炎症并发症)，如遗传性过敏性皮炎和脂溢性皮炎，或适用于真菌出现抗性的情况。

适宜的鲨烯环氧酶抑制剂的例子有硫代氨基甲酸盐抗真菌剂如托萘酯或托西拉酯，或者芳基或杂芳基甲胺抗真菌剂，优选地是烯丙基或苯甲基胺类抗真菌剂，例如在GB 1′579′879，EP 896，EP 24587，GB 2′116′171，GB 2′185′980，EP 164697，EP 221781和EP 421302中所描述的。特别是萘替芬(Exoderil^R)或布替萘芬(Mentax^R)，优选地特比萘芬(Lamisil^R)，即式I的(E)-N-甲基-N-(1-萘甲基)-6，6-二甲基庚-2-烯-4-胺，其呈游离或盐形式，特别是在EP 24587的实施例16中公开的盐酸加成盐形式。

适宜的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的例子有结合FKBP12的钙调磷酸酶抑制剂或有丝分裂原活化激酶调节剂或抑制剂，特别是子囊霉素或雷帕霉素。优选地是子囊霉素。尽管大环内酯优选具有至少一些钙调磷酸酶或有丝分裂原活化激酶调节或抑制活性，但它也可以同时或主要地表现出另外的药理学特性，如抗炎症活性。其优选是一种如子囊霉素的化合物，它和同类结构的其它成员相比具有相当长的作用活性，例如它是被缓慢代谢降解为无活性产物的。

子囊霉素或雷帕霉素应理解为就指子囊霉素或雷帕霉素或它们的衍生物。衍生物应理解为亲本化合物的拮抗剂、激动剂或相似物，它们保留亲本化合物的基本结构并调整了亲本化合物的至少一种生物学特性，如免疫学特性。

适宜的子囊霉素例如有在EP 184162，EP 315978，EP 323042，EP 423714，EP 427680，EP 465426，EP 474126，WO 91/13889，WO 91/19495，EP 484936，EP 523088，EP 532089，EP 569337，EP 626385，WO 93/5059和WO 97/8182中所描述的；

特别是：

-子囊霉素；

-他克莫司(FK506；Prograf^R)；