[发明专利]含有回肠胆汁转运抑制剂化合物和HMGCo－A还原酶抑制剂的口服制剂

说明书

本发明涉及一种含有对回肠胆酸转运体系(IBAT抑制剂)有抑制作用的物质与HMG Co-A还原酶抑制剂的制剂，其中所述制剂被设计为可将IBAT抑制剂传递至回肠和将所述HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性传递至胃肠(GI)道。本发明也涉及剂型的制备方法和在治疗血胆固醇过多中的用途。本发明的另一方面是IBAT抑制剂与胆酸结合剂和HMG Co-A还原酶抑制剂联合给药的用途，即通过同时、分别或顺序给予这三种物质，以及这些物质在制备这样一种药物剂型中的用途。

众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是冠心病和特别是动脉硬化症的主要危险因素。发现干扰胆酸在肠道腔内的循环可降低胆固醇的水平。早先制定的降低胆固醇浓度的治疗方法例如包括用HMG Co-A还原酶抑制剂治疗，优选statin类如辛伐他汀和氟伐他汀，或用一种胆酸结合剂(如树脂)治疗。例如经常使用的胆酸结合剂为考来烯胺和考来替泊。

最近提议的一个治疗方法包括用对回肠胆酸转运体系(IBAT抑制剂)有抑制作用的物质治疗。来自胃肠道的胆酸的再吸收是一个正常的生理过程，再吸收主要通过一个称为回肠胆酸转运的活性转运机制发生在在回肠中。IBAT抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症。例如见“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties(胆酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统性药无的相互作用)”，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287.因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可以用于治疗高脂血症。

最近描述了具有这种IBAT活性的几种化学化合物，例如见描述于国际专利申请，公布号WO93/16055和WO96/16051的降血脂的苯并硫氮杂(benzothiazepine)化合物；描述于国际专利中请，公布号WO94/18183的稠合1，4-硫氮杂(thiazepine)；描述于国际专利申请，公布号WO94/18184的不同杂环化合物；和描述于国际专利申请，公布号WO96/05188的1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物，通过引用全部结合到本文中。

另外，例如对于本发明特别适宜的化合物为例如描述于国际专利申请，公布号WO96/08484的具有IBAT活性的苯并硫氮杂；描述于国际专利申请，公布号WO97/33882，WO98/07449和WO98/03818，和描述于欧洲专利申请，公布号EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596的胆酸吸收抑制剂，通过引用全部结合到本文中。其它的重要化合物可以在国际专利申请，公布号WO99/32478、WO99/64409和WO00/01687中发现，所有这些文献通过引用结合到本文中。

已有提议，这些类型的化合物可以通过任何可利用的常规方式用于与药物联合给药。例如，所述剂型可以为一天给药一次或分为一天给药数次的日剂量，或者替代性地使用缓释剂型。适宜的剂型计划为口服给药。

然而，作为IBAT抑制剂化合物，不是所有的苯并硫氮杂都是有效的。因此，地尔硫，即1，5-苯并硫氮杂，是一个具有冠状血管舒张活性的钙阻滞剂(见The Merck Index，Merck&Co，Inc.，第12版.，1996，541页)。至于抑制IBAT，地尔硫没有活性。

通常，当给予常规口服剂型时，药用物质在小肠的上段吸收，因此仅有少量的药物能够到达回肠。不考虑所述药物剂型的构成，理想的制剂应该使活性化合物如IBAT抑制剂释放进入体内的化合物的作用位点，例如回肠。为了描述IBAT抑制剂化合物，在以上先有技术文献中概括地讨论了适宜的药物剂型。可是，没有文献描述过一种使活性物质直接释放到作用位点或接近作用位点的具体方法。

可以用不同的方式建立活性药物和作用位点之间的接触。本申请描述了一种新的药物剂型，它在到达作用位点前在体内降低或最大限度地减少IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。