[发明专利]增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法

说明书

本发明涉及增强紫杉烷类疗效的方法，更具体地说，本发明涉及通过改善紫杉烷类本身药代动力学和药效学特征增强紫杉烷类疗效的方法。

紫杉醇(紫杉酚)是紫杉烷类物质之一，已经公知其为抗肿瘤剂。紫杉醇是一种从紫杉树中得到的天然产物，紫杉树对于许多类型肿瘤具有显著的临床治疗活性，其能够治疗的肿瘤例子为：乳腺癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和铂难治疗性卵巢癌(Rowinsky，1997)。当给药于患者时，该药物容易代谢成若干羟基化产物。目前发现的所有代谢物的细胞毒性比紫杉醇本身要弱(Harris，1994；Kumar，1995)。目前已经对其它紫杉烷类物质[例如taxotere(多西他赛)]观察到基本上类似的代谢途径，得到的代谢物保留了细胞毒性，但程度要弱。

以前的体外研究表明：紫杉烷类广泛地经肝途径通过细胞色素P450酶作用代谢。在该家族中，(CYP)2C8和(CYP)3A4是主要的酶，其显示参与了紫杉烷代谢(Cresteil，1994；Rahman，1994)。关于紫杉醇，具体地说，代谢物6α-羟基紫杉醇的形成是通过(CYP)2C8催化的，而另一种代谢物对羟苯基-C3′-紫杉醇是通过(CYP)3A4形成的。已经观察到：6α-羟基紫杉醇或者对-羟苯基-C3’-紫杉醇是前主要代谢物(pre-dominant metabolites)(Desai，1998)。对羟苯基-C3′-紫杉醇然后通过CYP2C8羟基化或者6α-羟基紫杉醇经CYP3A4羟基化形成二羟基紫杉醇。这两种酶的作用总结于图1中。

由于紫杉烷类物质通过细胞色素P450的肝消除途径的重要性，因此在该代谢中存在诱导或抑制细胞色素P450同工酶将增加或降低这些药物的清除率。这样，由于迅速的肝代谢机理，紫杉烷类有害的药代动力学将导致药物的给药频率或者给药剂量需要增加。因此，抑制细胞色素P450介导的代谢机理将改善这些药物的药代动力学(即减少清除率)。

现有技术中已经记载了若干药物可以作为细胞色素P450(同工)酶的抑制剂，并且还证明了与这些药物共同处理能够改变那些消除依赖于细胞色素P450的药物的药代动力学。可以参加例如：以AbbottLaboratories为名义的WO97/01349中所记载的“Ritonavir作为细胞色素P450抑制剂的应用”。

在这方面，为了治疗目的，任何介导紫杉烷代谢的细胞色素P450抑制剂应该是(CYP)2C8和(CYP)3A4两者的抑制剂。然而，迄今为止尚没有报道这样的临床用抑制剂。

我们令人意外地发现：联合给药磷酸雌莫司汀(Estracyt)能够特别有效地增强紫杉烷类的疗效(注：磷酸雌莫司汀是一种雌二醇-17-[β]-磷酸酯衍生物，广泛地用于治疗晚期前列腺癌患者)。因此，所述有益的疗效能够使需要的患者降低服药频率或减少服药剂量。

磷酸雌莫司汀是一种前药，其转变成两种主要活性代谢物：磷酸雌莫司汀首先被水解成雌莫司汀，然后雌莫司汀经氧化代谢成氧化雌莫司汀(estromustine)。与其前药本身一样，我们发现：主要代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀同样能够高效地抑制参与紫杉烷类代谢和消除的(CYP)2C8和(CYP)3A4同工酶。

因此，本发明的首要目的是磷酸雌莫司汀或其代谢物的应用，用于制备用于增强紫杉烷类疗效的药物。具体地说，所述治疗效果是通过对(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制实现的。

如上所述，对(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制活性使联合给药的紫杉烷类药物的药代动力学和药效学特征得到改进，而在磷酸雌莫司汀本身及其代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀中均观察到上述抑制活性。因此，这些代谢物在增强紫杉烷类疗效中的用途也在本发明的范围之内。

本发明的磷酸雌莫司汀或其代谢物可以单次给药也可以按照一系列方式连续给药，给药方案将取决于若干因素，例如选择的治疗方案，包括应用紫杉烷的治疗。优选高剂量给药磷酸雌莫司汀或其代谢物。