[发明专利]具有神经营养活性的靛红衍生物

说明书

本发明涉及新的靛红衍生物、包含本发明靛红衍生物的药物组合物、制备本发明靛红衍生物的方法、它们在神经变性疾病治疗以及损害与损伤神经元再生或预防变性中的用途、神经变性疾病的治疗方法以及损害与损伤神经元的再生或预防变性的方法。

背景技术

生长因子(或神经营养因子)在发育和成年期间促进大量外周与中枢神经系统神经元的分化、生长和生存。已经鉴定了大量神经营养因子的分子特征、调节和信号转导机理。治疗学上最有希望的这些分子是神经生长因子(NGF)、得自脑的神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)和得自神经胶质细胞系的神经营养因子(GDNF)。

有数据提示，神经营养因子将可用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。另外，神经营养因子在外周神经损伤和毒素诱导神经病的动物模型中显示有益效果[CNSDrugs(CNS药物)1994 2(6)465-478]。

各种大鼠研究预言，模拟或增强NGF功能的化合物能够解救中间胆碱能神经元，减轻见于老年性痴呆的良性健忘和记忆减弱[Science(科学)1994 264 772-774]。

最近的研究显示，NGF对脑缺血后的海马神经元具有神经保护作用，这预言NGF在脑缺血性神经元损伤的治疗中具有潜在的治疗作用[NeuroReport(神经报道)1995 6(4)669-672]。

生长因子通过与特异性细胞表面受体结合而引发它们的生物学作用。生长因子与其受体的结合激活细胞内信号转导，引起各种次级信使的产生和酶级联的活化，涉及酪氨酸激酶和蛋白激酶C，达到生物学作用的顶峰。细胞内信号转导途径尚未得到充分的认识。

NGF和有关的神经营养素是大型的肽，这使它们不太可能成为治疗剂的候选。药动学参数差(例如口服吸收差和体内半衰期短)和对靶器官给药差是主要的问题。

继续需要开发新颖的化合物，它们能够相互作用于神经营养素受体，显示不同于神经营养素的物理化学性质。

发明概述

按照本发明，提供了新颖的神经营养活性化合物。神经营养活性尚未归因于NGF与其受体之间的相互作用中或NGF信号转导途径中的特定步骤。

本发明化合物的神经营养活性使它们可用于治疗或预防神经的各种变性疾病，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，用于减轻见于老年性痴呆或与神经变性疾病有关的良性健忘和记忆减弱。

而且，已经显示本发明化合物可用于治疗神经病，特别是例如由遗传异常导致的外周神经病，和其他疾病，例如糖尿病、脊髓灰质炎、疱疹和AIDS，尤其是大多数癌症患者在化学疗法之后或期间所经历的神经病和外周神经病。

本发明化合物被认为特别可用于治疗外周神经、髓质和/或脊髓的创伤性损害，和脑缺血，例如心博停止、中风或新生儿窒息后脑损伤继发的缺血性神经元损伤或者濒临淹溺继发的缺血性神经元损伤。

本发明在第一方面提供新颖的由通式(I)代表的靛红衍生物或其药学上可接受的盐，其中，

A代表式-C(NOR²)-或-NR²-CO-基团；

R¹代表氢或烷基；

R²代表氢、烷基、酰基、氧代四氢呋喃基、异噁唑基-烷基或异噁唑基，该烷基可以可选地被一个或多个羟基或羧基取代，该异噁唑基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自由烷基或烷氧基组成的组；

R⁵代表苯基、苄基、或5-或6-元单环杂环基，这些基团可以可选地被卤素、CF₃、-OCF₃、NO₂、氨基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧羰基或苯基取代一次或多次；

R⁶和R⁷一起构成稠合的5至7元环，由下列桥连的二价原子团之一组成(方向从R⁶至R⁷)：

-CH₂-CH₂-；

-CH₂-CH₂-CH₂-；

-NR¹²-CH₂-CH₂-；

-CH₂-CH₂-NR¹²-；