[发明专利]3－氨基－1－茚满醇、其合成方法和对映体的拆分

说明书

技术领域

本发明涉及新的3-氨基-1-茚满醇化合物及其合成方法，还涉及3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物和其对映拆分的方法以及涉及含有对映活性化合物作为有效成分以用于对映异构体的拆分剂。

现有技术

氨基茚满醇是各种精细化学衍生物的重要中间体，这些衍生物含有生理活性物质，例如药物和农药。例如，J.Med.Chem.，35，2525(1992)、J.Med.Chem.，35，1702(1992)、J.Med.Chem.，35，1685(1992)等公开的顺-1-氨基-2-茚满醇，是用于制造抗-HMV药物的一种有效中间体。

然而，对映活性氨基茚满醇，作为用于对映活性羧酸(手性酸)的分离剂是有效的，以及，JP-A 11-511742公开一种采用1-氨基茚满-2-醇分离手性酸的方法。

3-氨基-1-茚满醇，也预料其可以是一种药物和农药合成中间体的化合物，或用于色谱的分离剂，或用于外消旋体的对映体拆分剂，但是，没有人在合成中得到成功，因此，非常希望建立其合成方法。

本发明的公开

为了解决上述问题，进行了广泛研究，其结果是，本发明人已找到一种新的3-氨基-1-茚满醇化合物，以及采用易于得到的原料，合成3-氨基-1-茚满醇的简便方法，还找到把所得到的3-氨基-1-茚满醇进行有效对映体拆分的方法，以及其含有3-氨基-1-茚满醇对映活性化合物作为有效成分以用于对映异构体的分离剂。

即，本发明提供一种以化学式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇：式中，OH基和NH₂基之间的构型是顺式-构型或反式-构型，以及，该化合物是外消旋体或对映活性化合物。

而且，本发明提供一种用于合成以上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的方法，该法包括：把以下式(II)表示的β-苯基-β-丙氨酸的氨基用保护基进行保护的步骤：以生成下式(III)表示的化合物：(式中，A表示RCO-或ROCO-基(其中R是具有1～30个碳原子的烷基或芳基))；使上述化合物进行弗瑞德-克来福特酰化作用，以生成下式(IV)表示的化合物：(式中，A的含义同上)；然后，去除该化合物的保护基因，接着进行还原。此外，它提供一种3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物，以及用于对映拆分3-氨基-1-茚满醇的方法，该法包括用对映活性羧酸处理上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物的混合物的步骤；然后，把生成的非对映异构体盐彼此分离，以及一种含有上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的作为有效成分以用于对映异构体的分离剂。此外，本发明提供一种使用上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇对映活性化合物作为对映异构体分离剂的用途。此外，本发明提供一种方法，用上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇对映地分离要分离的目的化合物外消旋体。

以式(I)表示的本发明3-氨基-1-茚满醇可以是顺式-异构体或反式-异构件，或外消旋体，或对映活性化合物。

用作原料的β-苯基-β-丙氨酸(II)，可按人们已知的方法，从苯甲醛、丙二酸和乙酸铵合成。生成的β-苯基-β-丙氨酸(II)的氨基，使用具有用作氨基保护基的化合物的保护基进行保护，例如乙酐、苯甲酰氯、9-芴甲基氯甲酸酯、苄氧基碳酰氯，或二叔丁基二碳酸酯，以生成化合物(III)。作为氨基保护基，优选是乙酰基或苯甲酰基，而更优选的是乙酰基。然后，使化合物(III)进行弗瑞德-克来福特酰化作用，得到以式(IV)表示的具有茚满骨架的化合物。弗瑞德-克来福特酰化作用，首先往化合物(III)添加PCl₅，使它们在溶剂例如乙醚或THF中进行反应，然后，使反应产物在溶剂例如二氯甲烷中，于温度0～5℃，与添加的AlCl₃反应。上述反应的简略，在下列反应流程中加以说明。式中A的含义同上；Ac表示乙酰基；Ph表示苯基。

然后，从得到的化合物(IV)除去保护基团并还原，得到3-氨基-1-茚满醇。反式-异构体和顺式-异构体的比例随着从得到的化合物(IV)的去除保护基团的方法和还原作用的不同而有变化。从而，可以选择地合成反式-异构体或顺式-异构体。下面详细地说明合成反式-异构体和顺式-异构体的方法。

首先，下面说明从化合物(IV)合成(±)-反-3-氨基-1-茚满醇(外消旋体)(I-1)的简略方法。式中，A的含义同上。